Tazemetostat (Tazverik®) en sarcoma epitelioide / Tazemetostat (Tazverik®) in epithelioid sarcoma

RESUMEN

INTRODUCCIÓN: El sarcoma epitelioide es un subtipo de sarcoma de partes blandas infrecuente que suele afectar las extremidades. Representa menos del 1% de los pacientes con sarcomas de partes blandas. Si bien la tasa de incidencia en Argentina es desconocida, en los países de la Unión Europea se estima que es de 0,02 y en los Estados Unidos de 0,05 casos cada 100.000 personas. 2 Suele manifestarse inicialmente como un nódulo subcutáneo localizado en la zona distal de las extremidades superiores (dedos, mano y antebrazo), aunque también se puede localizar en la rodilla, región pretibial y muslos. En su crecimiento superficial puede ulcerar la epidermis, o infiltrar estructuras más profundas hasta adherirse a la fascia o al tendón, lo que origina una tumoración mal delimitada. Si bien puede presentar un curso indolente es considerada una neoplasia agresiva debido a su alto índice de recidiva local tras la exéresis y la presencia de metástasis ganglionares al momento inicial. En estadíos localizados la principal estrategia terapéutica es la resección quirúrgica radical con margen amplio y estudio de ganglio centinela. El uso de quimioterapia y radioterapia de manera neo/adyuvante también ha sido descripta. En estadíos avanzados no existe estándar de tratamiento utilizándose habitualmente esquemas de poliquimioterapia. Los esquemas más comúnmente usados son los regímenes basados en antraciclinas (antraciclinas solas o combinadas con ifosfamida u otros citotóxicos). Otras opciones son vincristina, dacarbazina, actinomicina D, gemcitabina, pazopanib, docetaxel, carboplatino o ciclofosfamida se usan combinados o como agentes únicos. En fases avanzadas de la enfermedad la mediana de sobrevida libre de progresión bajo un tratamiento de primera línea es cercana a los 4 a 6 meses y de sobrevida global cercana a los 12 meses. La pérdida de la función de la proteína INI1 codificado por el gen supresor de tumores SMARCB1 es la alteración genética más frecuente (90% de los casos). Su inactivación conduce a la desregulación de genes específicos asociados al crecimiento celular y transformación neoplásica. La función del INI1 se puede perder debido a múltiples mecanismos, sin embargo, hasta el 50% de los casos muestran ambos alelos del gen intactos lo que ha llevado al descubrimiento de que la pérdida de la función se produce a nivel epigenético. Estos eventos epigenéticos serian producidos por acción de la histona metiltransferasa llamada EZH2. En este documento se plantea evaluar la eficacia y seguridad del uso de tazemetostat en pacientes con sarcoma epitelioide avanzado. TECNOLOGÍA Tazemetostat es un inhibidor de la metiltransferasa denominada EZH2 (su sigla del inglés, Enhancer of Zeste 2 Polycomb Repressive Complex 2 Subunit) que se desempeña como subunidad catalítica del complejo represivo Polycomb 2 (PRC2 por sus siglas en inglés Polycomb Repressive Complex 2). OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar rápidamente los parámetros de eficacia, seguridad, costos y recomendaciones disponibles acerca del empleo de tazemetostat en el tratamiento de pacientes con sarcoma epitelioide. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda bibliográfica en las principales bases de datos tales como PUBMED, LILACS, BRISA, COCHRANE, SCIELO, EMBASE, TRIPDATABASE como así también en sociedades científicas, agencias reguladoras, financiadores de salud y agencias de evaluación de tecnologías sanitarias. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, ensayos clínicos controlados aleatorizados, evaluación de tecnología sanitaria y guías de práctica clínica de alta calidad metodológica. EVIDENCIA CLÍNICA Gounder y col. publicaron en el año 2020 los resultados de un ensayo clínico de fase II (tipo basket) no aleatorizado, abierto y multicéntrico cuyo objetivo fue evaluar el uso de tazemetostat en pacientes con sarcoma epitelioide avanzado con falta de expresión de los genes INI1/SMARCB1 (NCT02601950). Los pacientes enrolados debían tener el diagnóstico de sarcoma epitelioide (cohorte 5) localmente avanzado irresecable o metastásico confirmado histológicamente y documentado la pérdida de expresión del gen INI1 por análisis inmunohistoquímico o alteraciones bialélicas de gen SMARCB1. Los pacientes enrolados recibieron 800 mg de tazemetostat por vía oral dos veces al día de manera continua hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable o retirada del consentimiento. El objetivo principal del estudio fue la tasa de respuesta objetiva, mientras que la sobrevida global y libre de progresión se encontraban entre los secundarios. Un total de 62 pacientes (mediana de edad 34 años) fueron enrolados y recibieron tazemetostat. CONCLUSIONES: La evidencia que sustenta la aprobación de comercialización de tazemetostat para el tratamiento de pacientes mayores de 16 años con diagnóstico de sarcoma epitelioide metastásico o localmente avanzado que no son elegibles para una resección completa se basa en un único ensayo clínico no aleatorizado. Este estudio mostró que aquellos pacientes con tumores con pérdida de expresión del gen INI1 que utilizaron tazemetostat reportaron una mediana de sobrevida global de 19 meses y libre de progresión de 5,5 meses siendo la tasa de respuesta objetiva del 15%. Los eventos adversos severos (grado 3 o mayor) reportados más comúnmente fueron anemia (13%), pérdida de peso (6%), derrame pleural (5%) y disminución del apetito (5%). La seguridad y eficacia frente a otras opciones disponibles no puede ser establecida debido a que no se encontraron estudios comparativos. Su comercialización en la indicación evaluada se encuentra autorizada, bajo la designación de medicamento huérfano, por la agencia regulatoria de los Estados Unidos. En referencias a las recomendaciones relevadas, no se hallaron guías en Argentina, una guía de los Estados Unidos lo mencionan como una opción terapéutica para el tratamiento del sarcoma epitelioide acorde a la autorización por parte de la agencia regulatoria, y la Sociedad Europea de profesionales no considera que tenga un beneficio sustancial en la indicación evaluada. Utilizando precios de referencia internacionales, el costo de adquisición por mes de tratamiento fue estimado en aproximadamente 3,7 millones de pesos argentinos.