Adagrasib (Krasati®) en cáncer colorectal metastásico / Adagrasib (Krasati®) in colorectal cancer metastatic

RESUMEN

INTRODUÇÃO: El cáncer colorrectal (CCR) representa la segunda causa de mortalidad por tumores en la Argentina.1 Según la Agencia Internacional de Investigación sobre el Cáncer la incidencia en nuestro país durante el año 2020 se calculó en aproximadamente 15.600 casos, registrándose en el mismo período de tiempo unas 8.600 muertes. Aproximadamente el 20% de los individuos se presentan con metástasis a distancia, mientras que otros pacientes diagnosticados en estadios iniciales progresarán en el transcurso de la enfermedad requiriendo quimioterapia sistémica. Sin tratamiento, el promedio de sobrevida de estos pacientes es de unos 6 meses. Los esquemas de quimioterapia utilizados frecuentemente están basados en la combinación de fluoropirimidinas con oxaliplatino o irinotecan asociados con anticuerpos monoclonales contra el factor de crecimiento endotelial vascular (bevacizumab) o el receptor del factor de crecimiento epidérmico (cetuximab, panitunumab) en tumores sin mutaciones en la vía RAS (wildtipe o "salvajes"). En aquellos tumores con deficiencia del sistema de reparación de apareamientos erróneos o alta inestabilidad de microsatélites (por sus siglas en inglés, dMMR o MSI-H, respectivamente) se listan dentro de las opciones terapéuticas el uso de inmunoterapia. En aquellos pacientes en los cuales la enfermedad progresa a pesar de los esquemas mencionados se pueden utilizar regorafenib o trifluridina/tipiracilo y en ciertos subtipos moleculares encorafenib (mutación V600E en el gen BRAF); trastuzumab +/-pertuzumab/lapatinib/tucatinib (HER2 amplificado y sin mutaciones en los genes RAS y BRAF), entre otras. Se debe tener en cuenta que alguna de estas opciones no cuentan con aprobación o no se encuentran disponibles aún en nuestro país. En este documento se plantea evaluar la eficacia y seguridad del uso de adagrasib en pacientes con carcinoma colorectal metastásico portadores de la mutación G12C en el gen KRAS. TECNOLOGIA Adagrasib (Krasati®) es un inhibidor irreversible y selectivo de la proteína mutante KRAS G12C (homólogo del oncogén vírico de sarcoma de rata Kirsten). La proteína pertenece a la subfamilia de proteínas RAS (KRAS, HRAS y NRAS) que actúan como GTPasas y se desempeñan como reguladores moleculares, controlando un amplio espectro de actividades celulares, como la proliferación y la sobrevida celular. Su inactivación por parte de adagrasib bloquea la transmisión de señales inhibiendo el crecimiento celular y favoreciendo la apoptosis de manera selectiva en tumores portadores de la mutación KRAS G12C. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar rápidamente los parámetros de eficacia, seguridad, costos y recomendaciones disponibles acerca del empleo de adagrasib en pacientes con diagnóstico de carcinoma colorectal metastásico. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda bibliográfica en las principales bases de datos tales como PUBMED, LILACS, BRISA, COCHRANE, SCIELO, EMBASE, TRIPDATABASE como así también en sociedades científicas, agencias reguladoras, financiadores de salud y agencias de evaluación de tecnologías sanitarias. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, ensayos clínicos controlados aleatorizados, evaluación de tecnología sanitaria y guías de práctica clínica de alta calidad metodológica. La fecha de búsqueda de información fue hasta el 19 de mayo de 2023. Para la búsqueda en Pubmed se utilizó la siguiente estrategia de búsqueda (adagrasib [Supplementary Concept] OR adagrasib [tiab] OR MRTX849 [tiab]) AND ("Colonic Neoplasms"[Mesh] OR ¨Colorectal Cancer¨ [tiab]). EVIDENCIA CLÍNICA La evaluación de eficacia y seguridad del uso de adagrasib provienen de un ensayo clínico de fase I-II (tipo básquet) no aleatorizado, abierto y multicéntrico cuyo objetivo fue evaluar el uso de adagrasib en pacientes con neoplasias avanzadas portadoras de la mutación G12C en el gen KRAS (estudio denominado KRYSTAL-1, NCT03785249). Los resultados sobre las cohortes de pacientes con carcinoma colorectal avanzado fue publicada en el año 2023 por Yaeger y col.7 Los pacientes enrolados debían tener el diagnóstico de carcinoma colorectal metastásico progresado a múltiples líneas de tratamiento y tener documentada la mutación G12C del gen KRAS. Los pacientes enrolados recibieron 600 mg de adagrasib por vía oral dos veces al día, solo o combinado con cetuximab en pacientes, de manera continua hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable o retirada del consentimiento. El objetivo principal del estudio fue la tasa de respuesta objetiva, mientras que la sobrevida global y libre de progresión se encontraban entre los secundarios. Un total de 76 pacientes (mediana de edad 59-60 años) fueron enrolados y recibieron adagrasib monoterapia (n44) o combinado con cetuximab (n32). RECOMENDACIONES Las guías de la Red Nacional de Centros para el Tratamiento Integral del cáncer de los Estados Unidos (NCCN, su sigla del inglés National Comprehensive Cáncer Network), la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO, su sigla del inglés European Society for Medical Oncology) no mencionan el uso de adagrasib solo o combinado con cetuximab dentro de las opciones terapéuticas para el tratamiento del cáncer colorectal avanzado. En Argentina, la Asociación Argentina de Oncología Clínica tampoco menciona su utilización. CONCLUSIONES: La evidencia sobre el uso de adagrasib para el tratamiento de pacientes con diagnóstico de carcinoma colorectal metastásico progresados a múltiples líneas de tratamiento se basa en un único ensayo clínico no aleatorizado de fase I-II. Este estudio mostró que aquellos pacientes, progresados generalmente a tres líneas de tratamiento y con tumores que presentan mutaciones G12C en el gen KRAS, que utilizaron adagrasib con cetuximab reportaron una mediana de sobrevida global de 13,4 meses y libre de progresión de 6,9 meses, y una tasa de respuesta del 46%. Los eventos adversos severos fueron reportados en el 16% de los pacientes. Actualmente se encuentra en curso un ensayo clínico aleatorizado de fase III que cuenta con centros en Argentina y tratará de establecer la seguridad y eficacia de la adición de adagrasib a un esquema de poliquimioterapia como segunda línea de tratamento. La Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos y la Agencia Europea de Medicamentos aún no ha autorizado la comercialización del medicamento en la indicación antes mencionada. En referencias a las recomendaciones relevadas, no se hallaron guías que mencionen los esquemas de adagrasib combinado con cetuximab o en monoterapia como una opción para el tratamiento del carcinoma colorectal avanzado. Utilizando precios de referencia internacionales, el costo de adquisición para un ciclo de tratamiento fue estimado en aproximadamente 4,8 millones de pesos argentinos.