Respuesta ultrarrápida de tecnología sanitaria: olaratumab / Ultra-fast response of health technology: olaratumab

RESUMEN

OBJETIVO: Evaluar la eficacia y seguridad del olaratumab en el tratamiento de pacientes adultos con sarcoma de tejidos blandos en estadío avanzado, para su registro bajo condiciones especiales. INTRODUCCIÓN: Los sarcomas constituyen un grupo heterogéneo de tumores sólidos raros de origen de células mesenquimales, con características clínicas y patológicas distintas, y generalmente se dividen en 2 grandes categorías sarcomas de tejidos blandos (incluyendo grasa, músculo, nervio y envoltura nerviosa, vasos sanguíneos y otros tejidos conectivos) y sarcomas de hueso . Los sarcomas de tejidos blandos (STB) son los sarcomas más frecuentes . Constituyen un grupo heterogéneo de neoplasias que engloban a más de 70 subtipos histológicos diferentes, y derivan tanto de estructuras somáticas de soporte como viscerales . Algunos de ellos se consideran de forma conjunta, atendiendo a sus características clínicas, pronósticas o terapéuticas, mientras que otros se consideran como entidades individuales. Pueden afectar a músculos, grasa, nervios, vasos sanguíneos y otros tejidos conectivos en cualquier parte del cuerpo. Aunque aparecen con mayor frecuencia en las extremidades, también son comunes en las vísceras, el retroperitoneo, la pared torácica o abdominal y la región de cabeza-cuello3 . Los STBs se presentan en un 90% localizados, aunque entre un 30-40% tendrán recidiva metastática en los siguientes 5 años desde el tratamiento inicial. TECNOLOGÍA Olaratumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 completamente humano, producido en células murinas (NS0) por tecnología de ADN recombinante , creado para reconocer y unirse a una proteína denominada receptor α del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFRα) que puede afectar el crecimiento de las células tumorales. Esta proteína suele estar presente en la superficie de las células, donde desempeña un papel en la regulación de la multiplicación celular. En algunos cánceres, como el STB, esta proteína se encuentra presente en concentraciones altas o es hiperactiva, lo que provoca que las células se conviertan en células cancerosas. Al unirse al PDGFRα en las células del sarcoma, se espera que olaratumab bloquee su actividad y retrase así el crecimiento del cáncer . La dosis recomendada de olaratumab es 15 mg/kg, administrados como una infusión IV durante 60 minutos, los días 1 y 8 de cada ciclo de 21 días, hasta la progresión de la enfermedad o la toxicidad inaceptable. Durante los primeros ocho ciclos, el olaratumab se administra con doxorrubicina . En noviembre de 2016, la European Medicines Agency (EMA) le otorgó a Lartruvo® la designación de medicamento huérfano5 . El 19 de octubre de 2016, la Food and Drug Administration (FDA) aprobó de manera acelerada el olaratumab, basándose en los resultados de estudios clínicos que demostraron prolongar la supervivencia. Sin embargo, la agencia aclara que se necesitan más estudios para determinar si este fármaco es efectivo en un número mayor de pacientes con STB. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda en Medline, Clinical trials.gov, NICE (National Institute for Health and Care Excellence) y en agencias reguladoras de países de alta vigilancia. La estrategia de búsqueda fue Olaratumab AND Soft Tissue Sarcoma. Límites seres humanos, sin restricción de lenguaje. Se obtuvo un ensayo clínico fase Ib/II (JGDG) que constituye el estudio aportado para su registro y el estudio JGDJ, de fase III confirmatorio, que se encuentra en curso, del cual no se dispone de resultados. RESULTADOS: El estudio de Tap et al (2016) , fase Ib/II, aleatorizado y abierto, comparó olaratumab en combinación con doxorrubicina, frente a doxorrubicina sola, en pacientes con STB no resecable y no susceptibles de abordaje curativo con cirugía o radioterapia y no tratados previamente con antraciclinas. En la fase 1b del estudio, se incluyeron 15 pacientes que recibieron olaratumab (15 mg/kg) por VI (vía intravenosa) el día 1 y día 8, más doxorrubicina (75 mg/m2) el día 1 de cada ciclo de 21 días, durante 8 ciclos. Después de 8 ciclos de la combinación, en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable, a los pacientes se les permitió recibir monoterapia con olaratumab hasta la progresión de la enfermedad. Tras la confirmación del perfil de seguridad en la fase Ib del estudio, 133 pacientes que no habían sido tratados con doxorrubicina previamente fueron aleatorizados 11 en la fase II del estudio. Un total de 64 pacientes fueron tratados en el grupo estudio olaratumumab-doxorrubicina y 65 en el grupo control, 30 de los cuales recibieron por lo menos una dosis de olaratumab como monoterapia, tras la suspensión de doxorrubicina como único fármaco. Se administró olaratumab en infusión IV 15 mg/kg, durante 60 minutos los días 1 y 8 de cada ciclo de 21 días, hasta la progresión de la enfermedad o la toxicidad inaceptable frente a doxorrubicina. La dosis estándar fue de 75 mg/m2 en STB avanzados del adulto. Se administraron hasta 8 ciclos con soporte de dexrazoxano desde el ciclo 5 y en la rama de combinación, tras 8 ciclos, se seguía con la administración de olaratumab de mantenimiento. En este ensayo estaban representados más de 25 subtipos de diferentes sarcomas de tejidos blandos, siendo los más frecuentes leiomiosarcoma (38,4%), sarcoma pleomórfico no diferenciado (18,1%) y liposarcoma (17,3 %). Otros subtipos tuvieron escasa representación. Los pacientes habían recibido de 0-4 líneas de tratamiento previas para el estadio avanzado de la enfermedad, pero no habían recibido tratamiento previo con antraciclinas. El número de pacientes que recibió tratamiento sistémico tras el estudio fue similar en ambos grupos. Se utilizó análisis por intención de tratar (ITT). Además, se realizó una revisión ciega independiente de las evaluaciones radiológicas. El objetivo primario del estudio fue la Sobrevida Libre de Progresión (SLP). Los objetivos secundarios incluyeron la Supervivencia Global (SG) y la Tasa de Respuesta Objetiva (TRO). CONCLUSIÓN: En cuanto a la supervivencia libre de progresión (SLP), variable principal del estudio, la combinación de olaratumab y doxorubicina mostró resultados superiores, con una mejoría en la mediana de 2,5 meses con respecto a la doxorubicina en monoterapia. Los pacientes con sarcoma avanzado de tejido blando tratados con monoterapia de doxorrubicina tienen una sobrevida de 12 a 16 meses después de comenzar el tratamiento. Con respecto a la superviviencia global, la combinación olaratumab y doxorubicina también demostró superioridad, mejorando la mediana de la supervivencia en 11,8 meses frente a la doxorrubicina en monoterapia. Es inesperado que la magnitud del beneficio alcanzado en la superviviencia global no vaya acompañado de un impacto aún mayor en la supervivencia libre de progresión, lo cual puede generar alguna controversia sobre la eficacia del olaratumab. Se debe tener presente que diversos factores pueden jugar a favor de estas divergencias, como ser el azar, el pequeño tamaño muestral y la inclusión de pacientes con enfermedades heterogéneas y carentes de biomarcadores de selección molecular.(AU)