Eficacia y seguridad de adalimumab en pacientes pediátricos con uveítis no infecciosa y falla al tratamiento conservador / Efficacy and safety of adalimumab in pediatric patients with non-infectious uveitis and failure to conservative treatment

RESUMEN

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evidencia en relación a la eficacia y seguridad del uso de adalimumab en el tratamiento de niños con uveítis no infecciosa y falla al tratamiento conservador, según la pregunta PICO planteada. En general, los pacientes son tratados al inicio con corticoides, y si fallan reciben inmunomoduladores, comúnmente, metotrexato. Recientemente el IETSI aprobó el uso de adalimumab en el tratamiento de pacientes adultos con uveítis no infecciosa y con respuesta inadecuada a corticoides e inmunomoduladores. Su aprobación se basó en un balance favorable de riesgo beneficio (eficacia en términos de reducción de recaídas comparado con placebo y perfil de tolerancia aceptables), en una condición inflamatoria que puede progresar a la ceguera y para la cual ya no existen opciones disponibles (Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N. ° 003-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2018). TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS Adalimumab (Humira, AbbVie) es un anticuerpo monoclonal que reduce la inflamación por medio de la inhibición del factor de necrosis tumoral (TNF, por sus siglas en inglés) alfa, el cual es una citoquina proinflamatoria. En el 2017 la Agencia Europea de Medicamentos (EMA, por sus siglas en inglés) aprobó una nueva indicación de adalimumab para el tratamiento de la uveítis pediátrica, no infecciosa crónica anterior, en niños  2 años y que tuvieron una respuesta inadecuada o son intolerantes a la terapia convencional. En el Perú, este producto farmacéutico está registrado por la Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas del Perú (DIGEMID) como Humira® 40 mg/0.8 mL en solución inyectable con números de registro BE00956 y BE00957, con vigencia hasta el 2019. Ambas comercializadas por ABBVIE SAS. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad del uso de adalimumab en pacientes pediátricos con uveítis no infecciosa y falla al tratamiento conservador. Esta búsqueda se realizó utilizando los meta-buscadores Translating Research into Practice (TRIPDATABASE), National Library of Medicine (Pubmed-Medline) y Health Systems Evidence. Adicionalmente, se amplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), tales como la Cochrane Group, The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), the Agency for Health care Research and Quality (AHRQ), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) y The Scottish Medicines Consortium (SMC). Esta búsqueda se completó ingresando a la página web www.clinicaltrials.gov, para así poder identificar ensayos clínicos en elaboración o que no hayan sido publicados aún, y así disminuir el riesgo de sesgo de publicación. RESULTADOS: La presente evaluación encontró dos ensayos clínicos aleatorizados (ECA) que responden a la pregunta PICO de interés para este dictamen preliminar. Así, los estudios ADJUVITE y SYCAMORE proveen información acerca del uso de adalimumab en uveítis no infecciosa en niños. Ambos estudios presentan diferencias metodológicas que limitan la agregación de sus datos; pero, brindan información relevante e importante para el manejo de esta condición crónica en la población pediátrica que pueden conducir a complicaciones oculares importantes y perdida de la función visual. El estudio SYCAMORE fue un estudio doble ciego (n=90) que mostró que la adición de adalimumab al tratamiento con metotrexato reducía el riesgo de falla al tratamiento, en niños con uveítis asociada a artritis juvenil idiopática (JIA, por sus siglas en inglés) y respuesta inadecuada a corticoides y metotrexato. Tras un tiempo promedio de seguimiento de 18 meses, los pacientes del grupo de adalimumab redujeron en un 75 % el riesgo instantáneo de falla comparado con placebo (hazard ratio-HR=0.25; IC95 % 0.12, 0.49; p<0.0001). Esta evidencia se graduó de baja a moderada por basar sus resultados en análisis interino, que expone al estudio a tener mediciones de efecto sobreestimadas, y la exclusión de otros tipos de uveítis no infecciosa. Por otro lado, no se observaron diferencias entre ambos grupos de tratamiento en ninguna evaluación de la calidad de vida. CONCLUSIONES: La búsqueda de la literatura médica científica identificó dos ECA (estudio ADJUVITE y SYCAMORE) que evaluaron los efectos de adalimumab en niños con uveítis no infecciosa, crónica y respuesta inadecuada a corticoides y metotrexato. No se identificaron documentos de ETS o GPC para el manejo de esta condición en la población pediátrica. El ECA SYCAMORE comparó adalimumab más metotrexato vs metotrexato, en niños con uveítis asociada a JIA y respuesta inadecuada a metotrexato. La eficacia se determinó como el tiempo hasta la falla hasta el tratamiento, definido por la presencia de al menos uno de siete criterios, cinco de los cuales eran criterios de la SUN y otros eran criterios clínicos. Se proclamó que había una reducción del riesgo del 75 % de falla con adalimumab, respecto al placebo, en base a un segundo análisis interino. El estudio ADJUVITE fue un ECA pequeño que evaluó adalimumab vs placebo en niños con uveítis no infecciosa. El desenlace primario fue la reducción del 30 % en la lectura del fotómetro de láser, el cual mide las proteínas en la cámara anterior. Al cabo de dos meses de tratamiento, no se observaron diferencias entre adalimumab y placebo. Existe evidencia de baja a moderada calidad sobre el efecto de adalimumab, en comparación a placebo, en retrasar el tiempo hasta la falla del tratamiento, en términos de persistencia o aumento de la actividad inflamatoria en la cámara anterior según los criterios SUN y necesidad de otras intervenciones o descontinuación del medicamento. La suspensión del estudio SYCAMORE en base a un análisis interino, a pesar de ser un ECA doble ciego, disminuye su calidad; además solo incluyó pacientes con uveítis asociada a JIA. La graduación de la actividad de la uveítis bajo el examen con slit-lamp ha sido estandarizado por el grupo de trabajo SUN en 2005. La puntuación de 0 a 4 se basa en el número de células en la cámara anterior visibles en el campo del microscopio. La agudización produce una apariencia nubosa del humor acuoso debido a la acumulación de proteínas y puede ser medido con un fotómetro de láser. No existe una escala de medición validada consensuada para evaluar la uveítis no infecciosa en niños. En el estudio SYCAMORE se reportó una mayor proporción de pacientes afectados con un EA serio en el grupo de adalimumab respecto a placebo, concordando con las advertencias que hacen las agencias reguladoras de medicamentos de un mayor riesgo de infecciones serias y malignidades asociadas con el uso de anti-TNF como adalimumab. Por otro lado, no existen datos a largo plazo de la tolerancia de adalimumab en niños. La uveítis no infecciosa es una inflamación intraocular progresiva que produce perdida de la función visual hasta la ceguera, con pérdida consecuente de la calidad de vida, lo cual puede tener un impacto negativo significativo en la calidad de los pacientes y aprendizaje. Los estudios de adalimumab en niños sugieren un efecto antiinflamatorio, el cual es consistente con los resultados en población pediátrica en estudios de mayor calidad. Por lo que adalimumab puede considerarse una opción de tratamiento en pacientes que ya han agotado todos los tratamientos disponibles. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación IETSI aprueba el uso adalimumab con metotrexato en niños con uveítis no infecciosa anterior y respuesta inadecuada a tratamiento con corticoides y metotrexato, la vigencia del presente dictamen preliminar es de un año. Asimismo, se debe asegurar un sistema de fármacovigilancia intensiva de los pacientes que lleguen a usar adalimumab, según lo establecido en el Anexo N.° 1. Así, la continuación de dicha aprobación estará sujeta a la evaluación de los resultados obtenidos y de nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo.