Fulvestrant más inhibidor CDK 4/6 para el tratamiento de cáncer de mama metastásico con receptores hormonales positivos / HER2 negativo / Fulvestrant plus CDK 4/6 inhibitor for treating cancer of the hormone receptor-positive / HER2-negative metastatic breast

RESUMEN

INTRODUCCIÓN: Este documento técnico se realiza a solicitud del Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas; la cual motivó la realización de la pregunta PICO por parte de médicos y especialistas de la siguiente manera, P pacientes adultas con cáncer de mama HR+/HER2- metastásico; I Fulvestrant + inhibidor CDK4/6 (iCDK4/6); C inhibidor de aromatasa; O Sobrevida global, sobrevida libre de progresión, tasa de respuesta y eventos adversos. A. Cuadro clínico El cáncer de mama es una enfermedad en la cual se forman células malignas en los tejidos de la mama, las cuales pueden diseminarse a través de la sangre o de los vasos linfáticos y llegar a otras partes del cuerpo formando metástasis. En Perú, el cáncer de mama es el tipo de cáncer más frecuente en mujeres (19,5%) y el sexto tipo de cáncer más letal en la población general. Aproximadamente, 60%-70% de los cánceres de mama tienen receptores hormonales positivos (HR+). El tratamiento del cáncer de mama HR+/HER2− metastásico se dirige a prolongar la supervivencia y mantener la calidad de vida, siendo la terapia endocrina considerada la piedra angular de tratamiento. B. Tecnología sanitária Fulvestrant es un antagonista del receptor de estrógeno indicado en monoterapia o terapia combinada con un inhibidor CDK4/6 para el tratamiento del cáncer de mama avanzado HR+/HER2- en mujeres postmenopáusicas sin terapia endocrina previa o con progresión de la enfermedad después de terapia endocrina. Su mecanismo de acción se basa en la unión competitiva al receptor de estrógenos y la regulación negativa de la proteína ER en las células de cáncer de mama. Las reacciones adversas más comunes incluyen dolor en sitio de inyección, náuseas, dolor de huesos, artralgia, dolor de cabeza, dolor de espalda baja, fatiga, sofocos, vómitos, anorexia, astenia, tos, disnea y constipación. Fulvestrant cuenta con aprobación de la Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento del cáncer de mama HR+/HER2- metastásico desde el 2002. En Perú, cuenta con tres registros sanitarios vigentes. OBJETIVO: Describir la evidencia científica disponible sobre la eficacia y seguridad de fulvestrant asociado a un inhibidor CDK4/6 para el tratamiento del cáncer de mama HR+/HER2- metastásico. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática en Medline (Pubmed), The Cochrane Library y LILACS utilizando la estrategia de búsqueda descrita en el Anexo 01. Ésta se complementó con la búsqueda de evidencia en páginas institucionales de agencias gubernamentales y buscadores genéricos. Se priorizó la identificación y selección de ensayos clínicos aleatorizados controlados, revisiones sistemáticas (RS) con o sin meta-análisis (MA) de ensayos clínicos aleatorizados controlados, guías de práctica clínica (GPC), evaluaciones de tecnología sanitaria (ETS) y evaluaciones económicas (EE) de América Latina. La calidad de la evidencia se valoró usando las siguientes herramientas AMSTAR 2 para la valoración de la calidad de RS, la herramienta propuesta por la colaboración Cochrane para ensayos clínicos y AGREE II para valorar el rigor metodológico de las GPC. RESULTADOS: Resultados relacionados con la eficácia En postmenopáusicas con cáncer de mama metastásico HR+/HER2- y progresión a terapia endocrina, se observó una reducción de la progresión de la enfermedad con fulvestrant+palbocilib (HR 0,63; IC 95% 0,54 a 0,75) y fulvestrant+abemaciclib (HR 0,69; IC 95% 0,61 a 0,78), comparado con exemestano. Asimismo, se observó un incremento en la probabilidad de alcanzar respuesta parcial o completa con fulvestrant + palbocilib (OR 2,66; IC 95% 1,13 a 6,27) y fulvestrant + abemaciclib (OR 2,63; IC 95% 1,25 a 5,56), en comparación con exemestano. Finalmente, se observó un incremento en las tasas de beneficio clínico con fulvestrant + palbocilib (OR 2,07; IC 95% 1,52 a 2,83) y fulvestrant + abemaciclib (OR 1,59; IC 95% 1,21 a 2,09), comparado con exemestano. Resultados relacionados con la seguridade En mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama metastásico HR+/HER2- y progresión a terapia endocrina previa, fulvestrant + palbocilib no incrementó el riesgo de discontinuación debido a eventos adversos, en comparación con anastrazol 1 mg, anastrazol 10 mg, letrozol 0,5 mg, letrozol 2,5 mg y exemestano 25 mg. Recomendaciones en GPC Las GPC recomiendan en su mayoría el uso de inhibidores de aromatasa como primera línea de tratamiento. En segunda línea, las GPC europeas y de sociedades médicas recomiendan fulvestrant + inhibidor de CDK4/6 como alternativa de tratamiento, mientras que las GPC de Colombia y Chile no la incluyen en sus recomendaciones. CONCLUSIONES: No se identificaron estudios que comparen directamente fulvestrant + inhibidor CDK4/6 respecto a inhibidores de aromatasa. Asimismo, los análisis se realizaron en postmenopáusicas con progresión a terapia endocrina. Las conclusiones podrían no aplicar a premenopáusicas o en el contexto de primera línea de tratamiento. • Ninguna RS evaluó la sobrevida global, debiendo considerar si otros desenlaces intermedios como la sobrevida libre de progresión pueden ser considerados subrogados y valorar desde esta perspectiva el beneficio clínico neto de la tecnología En comparación con inhibidores de aromatasa (IA), la combinación de fulvestrant + iCDK4/6 redujo el riesgo de progresión de la enfermedad y mejoró las tasas de respuesta objetiva y beneficio clínico, sin diferencias en la discontinuación del tratamiento debido a EA. Las GPC recomiendan en su mayoría el uso de IA como primera línea. En segunda línea, las GPC europeas y de sociedades médicas recomiendan fulvestrant + iCDK4/6 como alternativa de tratamiento, mientras que las Colombia y Chile no la incluyen en sus recomendaciones. Las ETS de CONETEC e IETSI no recomiendan fulvestrant + palbociclib debido al impacto económico y alto nivel de incertidumbre acerca de su beneficio clínico neto. La ETS del NICE recomienda fulvestrant + iCDK4/6 solo en personas con progresión a terapia hormonal y en caso exemestano más everolimus sea la alternativa más apropiada a un iCDK 4/6.