Apalutamida (erleada®) en pacientes con cáncer de próstata refractario a la castración no metastásico / Apalutamide (erleada®) in patients with metastatic castration-refractory prostate cancer

RESUMEN

INTRODUCCIÓN: El cáncer de próstata (CP) es la neoplasia más frecuente y la principal causa de muerte por cáncer entre los hombres a nivel mundial. La mayor parte de los casos son diagnosticados en estadios tempranos donde la posibilidad de curación es elevada. Se estima que sólo un 5% de los pacientes se presentan en fase avanzada en el momento del diagnóstico. El tratamiento establecido para el CP localizado se basa en el tratamiento del tumor primario mediante cirugía o radioterapia y la inhibición de la producción de testosterona mediante la castración.1,2 La terapia de deprivación androgénica (TDA) es aquella que produce niveles de testosterona en rango de castración (testosterona plasmática ≤50 ng/dL o 1,7 nmol/L). Las opciones terapéuticas para lograr la castración son la orquiectomía quirúrgica o farmacológica a través del uso de agonistas de hormona liberadora de la hormona luteinizante (goserelin, triptorelin, leuprolide) o antagonistas (degarelix). La duración de la TDA en el tratamiento de la enfermedad localizada depende de la clasificación de riesgo definida por diferentes características clínico/patológicas. Sin embargo, muchos de los pacientes bajo tratamiento con TDA adyuvante o bajo tratamiento por una recaída bioquímica progresan a una situación denominada cáncer de próstata resistente a la castración. La resistencia en personas en tratamiento de deprivación androgénica continua se define como el ascenso progresivo del antígeno prostático específico (PSA, del inglés Prostate Specific Antigen), en presencia de niveles de testosterona total sérica menores de 50 ng/dl. 1,2 El tratamiento de estos pacientes depende del resultado de los estudios por imágenes convencionales (ej. tomografía computada, gammagrafía ósea, resonancia magnética). Los pacientes con enfermedad metastásica se benefician del tratamiento con terapias anti androgénicas o quimioterapia, con una mejora en la sobrevida general. Los pacientes sin evidencia de enfermedad metastásica mediante imágenes convencionales constituyen una población heterogénea donde se puede identificar un subgrupo con elevado riesgo en el desarrollo de metástasis y muerte por CP. Estos suelen presentar un tiempo de duplicación de los niveles plasmáticos del antígeno prostático especifico (TDPSA) elevado, utilizándose como valor de corte los 10 meses. Su tratamiento hasta el año 2018 era continuar con la TDA y/o la observación. Actualmente se encuentran autorizados tres inhibidores selectivos del receptor androgénico de segunda generación para su utilización en este contexto clínico apalutamida, darolutamida (aún no disponible en nuestro país) y enzalutamida. Este documento pretende evaluar la eficacia y seguridad existente sobre apalutamida, así como las instancias regulatorias y de cobertura en otros países, junto a un análisis de impacto económico potencial en el contexto del sistema de salud argentino. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la eficacia, seguridad, políticas de cobertura y aspectos económicos del uso de apalutamida en pacientes con cáncer de próstata no metastásico refractario a la castración. MÉTODOS: Se buscó en los sitios públicos de Pubmed, LILACS, BRISA/REDETSA-, CRD (del inglés Centre for Reviews and Dissemination- University of York), Cochrane; en "buscadores genéricos de internet" y sociedades científicas. En lo que respecta a agencias de ETS, se buscó en NICE (del inglés, National Institute for Health and Clinical Excellence) del Reino Unido; PBAC (del inglés, The Pharmaceutical Benefits Advisory Committee) de Australia; CADTH (del inglés, Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health) de Canadá y CONITEC (Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologías no SUS) de Brasil. Se buscó en Pubmed hasta el 5 de Mayo del 2021 con la siguiente estrategia de búsqueda ((apalutamide [Supplementary Concept] OR apalutamide [tiab] OR Erleada [tiab] OR ARN-509 [tiab]) AND (Prostatic Neoplasms[Mesh] OR Prostate Cancer*[tiab] OR Prostate tumor*[tiab] OR Prostate neoplas*[tiab] OR Prostate carcinom*[tiab] OR Prostatic Cancer*[tiab] OR Prostatic neoplas*[tiab] OR Prostatic Carcinom*[tiab] OR Prostatic tumor*[tiab])). RESULTADOS: Evidencia Clínica Un ensayo clínico aleatorizado evaluó el uso de apalutamida en pacientes con CPRCnm con progresión por PSA pero sin evidencia radiológica de metástasis (estudio SPARTAN; NCT01946204).8 En este estudio fueron enrolados pacientes con alto riesgo de desarrollar metástasis y muerte por CP definidos como un tiempo de duplicación de los niveles de PSA (TDPSA) menor a 10 meses. Los pacientes fueron aleatorizados 21 a recibir tratamiento de deprivación androgénica (TDA) con apalutamida o con placebo (n=1.207). Los pacientes enrolados continuaron en la rama de tratamiento asignada hasta la progresión de la enfermedad confirmada radiológicamente, toxicidad inaceptable o abandono. Los valores de PSA no se utilizaron para interrumpir el tratamiento. La mediana de edad fue de 74 años y el 26% de los sujetos eran mayores de 80 años. El 73% de los sujetos había recibido tratamiento previo con un antiandrógeno de primera generación (la mayoría con bicalutamida). La sobrevida libre de metástasis (SLM) fue definida como el tiempo desde la aleatorización hasta la comprobación radiológica de metástasis a distancia confirmada mediante revisión independiente o la muerte por cualquier causa fue el objetivo principal del estudio. Dentro de los objetivos secundarios de eficacia incluyeron el tiempo hasta la aparición de metástasis, la sobrevida libre de progresión (SLP), el tiempo hasta la progresión sintomática, la sobrevida global (SG) y el tiempo hasta el inicio de la quimioterapia citotóxica. Se evaluó también el efecto en la calidad de vida mediante la Escala de Evaluación Funcional para el Tratamiento del Cáncer en su versión próstata (FACT-P, del inglés Functional Assessment of Cancer Therapy ­ Prostate) y el instrumento genérico EuroQol de 5 dimensiones (EQ-5D, del inglés European Quality of Life-5 Dimensions). La mediana de tratamiento con apalutamida fue de 32,9 meses y del uso de placebo de 11,5 meses. Luego de una mediana de seguimiento de 20,3 meses, se observó en el grupo que recibió apalutamida un incremento en la SLM (40,5 versus 16,2 meses; HR 0,28; IC95% 0,23 a 0,35). También se observó entre los pacientes que recibieron apalutamida un incremento en la SLP (HR 0,30; IC95% 0,25 a 0,36) y en el tiempo hasta progresión sintomática (HR 0,45; IC95% 0,32 a 0,63). Al momento de la realización del análisis primario los datos para evaluar la sobrevida global no eran lo suficientemente maduros. Sin embargo, en una reciente actualización (mediana de seguimiento de 41 meses) se observó un incremento en la tasa de sobrevida a 4 años (72,1 versus 64,7%; HR 0,75; IC95% 0,59 a 0,96) y de la mediana de tiempo hasta la progresión sintomática (HR 0,57; IC95% 0,44 a 0,73). No existieron diferencias en la medición de la calidad de vida a través de los cuestionarios EQ-5D y FACT-P para la puntuación total o cualquiera de las subescalas entre los sujetos a los que se añadió apalutamida a TDA frente a placebo con TDA. CONCLUSIONES: Evidencia de alta calidad muestra que en pacientes con cáncer de próstata no metastásico refractario a la castración, la adición de apalutamida a la terapia de deprivación androgénica incrementa la sobrevida global y libre de enfermedad metastásica frente a la terapia de deprivación androgénica sola. Sin embargo, su utilización trae aparejado un incremento en la incidencia de eventos adversos de grado 3 o 4 (principalmente rash, pérdida de peso, caídas y fracturas). Evidencia de moderada calidad proveniente de comparaciones indirectas señalan que probablemente no habría diferencias al compararse con enzalutamida o darolutamida en la efectividad pero existiendo diferencias entre el perfil de toxicidad en detrimento de apalutamida. Las guías de práctica clínica y consensos relevados contemplan su utilización como una de las opciones junto a la enzalutamida o darolutamida sólo en pacientes en los cuales se demuestre que el tiempo de duplicación del antígeno prostático especifico es menor a 10 meses. No se encontraron evaluaciones económicas que hayan evaluado la costo efectividad de la apalutamida en pacientes con cáncer de próstata no metastásico en nuestro país. Estudios realizados en otros países concluyen que su uso no fue considerado costo efectivo o representa un alto impacto presupuestario. En algunos de estos países, en su cobertura fue denegada por no ser costo efectiva, o sólo fue autorizada luego de una reducción en el precio de venta. Los resultados del AIP acumulado en los próximos tres años bajo esta perspectiva y considerando los supuestos asumidos, arrojan un incremento neto de AR$ 1.091.239.220,33, con un incremento importante sobre criterios de referencia considerados para el país a través de extrapolación para incorporación de nuevas tecnologías tomados de otros sistemas sanitarios. Los costos incrementales generados por la adquisición de apalutamida se ven parcialmente contrarrestados por el ahorro de los costos de los tratamientos subsecuentes en el escenario de referencia.