Eficacia y seguridad de ustekinumab y secukinumab en pacientes adultos con psoriasis vulgar severa, con antecedente de infecciones serias y falla terapéutica a etanercept / Efficacy and safety of ustekinumab and secukinumab in adult patients with severe psoriasis vulgaris, with a history of serious infections and therapeutic failure of etanercept

RESUMEN

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de ustekinumab para el tratamiento de pacientes adultos con psoriasis vulgar severa, con antecedente de infecciones serias y falla terapéutica a etanercept, en comparación con la mejor terapia de soporte paliativo (MTSP). La psoriasis vulgar una enfermedad auto inflamatoria crónica que cuenta con una prevalencia cercana al 2.5 % en el Perú. La psoriasis vulgar se define como severa cuando los pacientes presentan un puntaje ≥ 10 en las escalas de medición clínica Psoriasis Area and Severity Index (PASI), el Dermatology Life Quality Index (DLQI) o cuando se encuentra un compromiso > 10 % en el grado de afectación de la superficie corporal total (SCT). El Petitorio Farmacológico de EsSalud cuenta con los antagonistas del factor de necrosis tumoral (anti-FNT) infliximab y etanercept, como terapia biológica de primera línea para el tratamiento de los pacientes con psoriasis severa con falla terapéutica a terapia sistémica convencional (e.g. metotrexato, ciclosporina y acitetrina), fototerapia y terapia tópica. Adalimumab, otra terapia anti-FNT, está reservada para aquellos pacientes que presentan falla terapéutica a los dos anti-FNT antes mencionados. En un dictamen preliminar previo (Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N° 009-SDEPFYOTS-DETS-IETSI-2018) se estableció, basado en el estudio observacional de baja calidad PSOLAR, que los anti-FNT infliximab y adalimumab incrementan el riesgo de infecciones serias de manera estadísticamente significativa. Mientras tanto, etanercept y ustekinumab, éste último un anticuerpo monoclonal contra la interleuquina (IL) 12/23, no habían mostrado, a la fecha, un aumento del riesgo de infecciones serias. En ese sentido, dado el alto riesgo de infecciones serias con infliximab y adalimumab, en EsSalud está indicado sólo el uso de etanercept como terapia biológica de primera línea de los pacientes con psoriasis vulgar severa con antecedente de infecciones serias. Luego de falla terapéutica a etanercept, en EsSalud se ofrece la mejor terapia de soporte paliativa (MTSP) como esquema de manejo, la cual consiste en el uso de terapia tópica, fototerapia y terapia sistémica convencional de forma paliativa. De esta manera, los especialistas propusieron la evaluación de uso de secukinumab, un anticuerpo monoclonal anti IL-17, y de ustekinumab, como opciones terapéuticas de los pacientes con psoriasis severa con antecedente de infecciones serias, bajo la hipótesis de que tendrían un mejor perfil de eficacia y seguridad que la MTSP. Así, el objetivo del presente dictamen fue evaluar la mejor evidencia sobre la eficacia y seguridad de ustekinumab y secukinumab, en comparación con la MTSP o placebo, en pacientes con psoriasis vulgar severa, con antecedente de infecciones serias y falla terapéutica a etanercept, en términos de PASI 75, DLQI, SCT y eventos adversos (EA). METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica exhaustiva y jerárquica de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de ustekinumab para el tratamiento de pacientes adultos con psoriasis vulgar severa, con antecedente de infecciones serias y falla terapéutica a etanercept; comparados con el placebo o la MTSP. La búsqueda se inició revisando la información sobre el uso del medicamento de acuerdo con entidades reguladoras como FDA, EMA, y DIGEMID en el Perú. Además, se realizó una búsqueda sistemática en las principales bases de datos, tales como MEDLINE vía PubMed y en Cochrane Library. Asimismo, se realizó una búsqueda manual en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud que elaboran guías de práctica clínica y/o evaluación de tecnologías sanitarias National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), Haute Authorité de Santé (HAS), la Institute for Quality and Efficiency in Health Care (IQWiG), la Institute for Clinical and Economic Review (ICER) y el Ministerio de Salud del Perú (MINSA). Además, se realizó una búsqueda de las guías de las principales sociedades o instituciones especializadas en dermatología y en psoriasis, tales como la American Academy of Dermatology (AAD), la British Association of Dermatologists (BAD), la European Academy of Dermatology and Venereology (EADV), y la International Psoriasis Council (IPC). Por último, se buscaron ensayos clínicos en desarrollo o que no hayan sido publicados en la página web www.clinicaltrials.gov que contengan información acerca de las tecnologías evaluadas, y así disminuir el sesgo de publicación. RESULTADOS: De acuerdo con la pregunta PICO, se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica relacionada al uso de ustekinumab para el tratamiento de los pacientes adultos con psoriasis vulgar severa, con antecedente de infecciones serias y falla terapéutica a etanercept, comparado con el placebo o la MTSP. En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad (GPC, ETS, RS, MA y ECA fase III). CONCLUSIONES: El presente dictamen evaluó la evidencia científica disponible con relación a la eficacia y seguridad de ustekinumab y secukinumab comparado con la MTSP y el placebo en pacientes adultos con psoriasis vulgar severa, con antecedente de infecciones serias y falla terapéutica a etanercept, en términos de PASI 75, DLQI, SCT, y EA. La revisión sistemática de la literatura científica hasta octubre del 2019 no identificó algún estudio adicional a los nueve ECA incluidos en el cuerpo de la evidencia de la RS y MA llevada a cabo en el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N° 046-SDEPFYOTS-DETS-IETSI-2019 por el Equipo Técnico del IETSI. En ese sentido, se utilizaron los resultados de dicha RS y MA, la cual aportó evidencia indirecta para responder a la pregunta PICO del presente dictamen preliminar. Dado que, se desconoce exactamente qué proporción de los pacientes incluidos en los ECA presentaron antecedentes de infecciones serias o presentaron falla terapéutica a etanercept. En su lugar, la población de interés del presente dictamen corresponde al 41 %, 21 % y 19 % del total de pacientes incluidos en las comparaciones ustekinumab vs. placebo, secukinumab vs. placebo y secukinumab vs. ustekinumab, respectivamente, que fueron los pacientes con psoriasis vulgar moderada a severa que habían recibido terapia biológica previa. La RS y MA llevada a cabo por Equipo Técnico del IETSI que comparó ustekinumab vs. placebo y secukinumab vs. placebo mostró que, a corto plazo (fase de inducción), se tiene un balance riesgo beneficio favorable para ustekinumab y para secukinumab, en la población total de los estudios incluidos. Dado que se presentaron diferencias clínicamente relevantes y estadísticamente significativas respecto al PASI 75, DLQI 0-1 y DLQI a favor de los medicamentos biológicos. Además, ustekinumab y secukinumab presentaron similares riesgos de presentar los desenlaces clave de seguridad EAS, DT por EA y TIS que el placebo. La evidencia de la comparación de secukinumab y ustekinumab mostró que ambas terapias biológicas tendrían una similar eficacia y seguridad, tanto a corto como a largo plazo, en la población total de los estudios incluidos. Dado que, no se presentaron diferencias de relevancia clínica en los desenlaces de eficacia (PASI 75 y DLQI 0-1) y en los desenlaces clave de seguridad (EAS y DT por EA), tanto a corto como a largo plazo. Asimismo, tampoco se presentaron diferencias en la ocurrencia de infecciones serias entre los grupos de tratamiento, luego de 52 semanas de seguimiento. Así, al evidenciar que secukinumab y ustekinumab presentarían un perfil similar de riesgo beneficio (incluyendo los eventos de infecciones serias) durante las fases de inducción y de mantenimiento, no existiría evidencia que lleve a pensar que, siendo similares en eficacia y seguridad, hubiese diferencias en el grupo de pacientes con psoriasis vulgar severa, con antecedente de infecciones serias y falla terapéutica a etanercept. Considerando que la evidencia expuesta en el presente dictamen preliminar muestra que ustekinumab y secukinumab tendrían un balance riesgo beneficio similar en la población de la pregunta PICO, y que se tiene una diferencia en alrededor de S/ 12,053.80 en los costos de adquisición, a favor de secukinumab (costo anual por paciente de S/ 78,332.04 con ustekinumab y S/ 66,278.24 con secukinumab). En consecuencia, la aprobación secukinumab sería la decisión más costo-oportuna para un sistema público de salud, como EsSalud. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluaciones de Tecnologías en Salud e Investigación ­ IETSI aprueba el uso de secukinumab para el manejo de los pacientes con psoriasis vulgar severa, con antecedente de infecciones serias y falla terapéutica a etanercept, según lo establecido en el Anexo N° 1. La vigencia del presente dictamen preliminar es de un año a partir de la fecha de publicación. Así, la continuación de dicha aprobación estará sujeta a la evaluación de los resultados obtenidos y de nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo.