Eficacia y seguridad de nivolumab en pacientes con carcinoma renal de células claras avanzado, irresecable, con progresion a dos líneas de terapia anti-angiogenica / Efficacy and safety of nivolumab in patients with unresectable advanced clear cell renal cell carcinoma with progression to two lines of anti-angiogenic therapy

RESUMEN

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de nivolumab para el tratamiento de pacientes adultos con carcinoma de células renales de células claras (CCRcc) avanzado, irresecable, con progresión de enfermedad a dos líneas de tratamiento sistémico previo con terapia anti-angiogénica, en comparación con la mejor terapia de soporte paliativo (MTSP). El carcinoma de células renales (CCR) representa el 2 % al 3 % de todas las neoplasias malignas en los adultos y la gran mayoría corresponde al subtipo histológico de células claras (CCRcc) (cerca del 75 %). Alrededor del 30 % de los pacientes con CCRcc se presentan en estadios avanzados al momento del diagnóstico. Además, en el 90 % de estos tumores existe un aumento de la señal angiogénica (mutación que activa el factor de crecimiento del endotelio vascular o VEGF). En ese sentido, los tratamientos actuales están dirigidos a inhibir la señal del VEGF con el uso de la terapia anti-angiogénica (e. g. inhibidores de tirosina quinasa [sunitinib, sorafenib, axitinib] o anticuerpos monoclonales contra el receptor del VEGF [bevacizumab]). El Petitorio Farmacológico de EsSalud cuenta con sunitinib como terapia anti-angiogénica para el tratamiento de primera línea de los pacientes con CCRcc avanzado. Luego de la progresión o intolerancia, se opta por el uso de la mejor terapia de soporte paliativo (MTSP) dado que no existe otra alternativa de tratamiento. No obstante, existen algunos pacientes que pueden haber recibido otra terapia anti-angiogénica fuera de la institución como tratamiento de segunda línea luego de progresión a terapia de primera línea. Así, los especialistas han solicitado la evaluación de nivolumab como una alternativa a la MTSP para los pacientes con CCRcc avanzado que hayan recibido dos líneas de tratamiento con terapia anti-angiogénica, sustentando que nivolumab ofrecería un beneficio adicional con respecto a la sobrevida global. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica exhaustiva y jerárquica de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad del nivolumab para pacientes con CCRcc avanzado, irresecable, con progresión a dos líneas de tratamiento sistémico previo con terapia anti-angiogénica (i. e. inhibidores de la tirosina quinasa del receptor VEGF o anticuerpo monoclonal anti-VEGF); comparado con la mejor terapia de soporte paliativo. La búsqueda se inició revisando la información sobre el uso del medicamento de acuerdo con entidades reguladoras como FDA, EMA, y DIGEMID en el Perú. Además, se realizó una búsqueda sistemática en las principales bases de datos, tales como MEDLINE vía PubMed y en Cochrane Library. Así mismo, se realizó una búsqueda manual en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud que elaboran guías de práctica clínica y/o evaluación de tecnologías sanitarias National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health - pan-Canadian Oncology Drug Review (pCORD - CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), Haute Authorité de Santé, la Institute for Quality and Efficiency in Health Care, y la Institute for Clinical and Economic Review el Ministerio de Salud del Perú. Además, se realizó una búsqueda de las guías de las principales sociedades o instituciones especializadas en cáncer, tales como el Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (INEN) del Perú, la National Comprehensive Cancer Network (NCCN), la American Society of Clinical Oncology, American Cancer Society, European Society for Medical Oncology (ESMO), Association for Cancer Physicians, Association of European Cancer Leagues, Cancer Australia, Cancer Counsil Australia, Canadian Cancer Society y Health Canada. Por último, se buscaron ensayos clínicos en desarrollo o que no hayan sido publicados en la página web www.clinicaltrials.gov que contengan estudios acerca de la tecnología evaluada, y así disminuir el sesgo de publicación. RESULTADOS: De acuerdo con la pregunta PICO, se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica relacionada al uso de nivolumab como tratamiento de pacientes con CCRcc avanzado, irresecable, con progresión a dos líneas de tratamiento sistémico previo con terapia anti-angiogénica; comparado con la MTSP. En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad (GPC, ETS, RS, MA y ECA fase III). CONCLUSIONES: El presente dictamen evaluó la mejor evidencia disponible en la actualidad en relación con la eficacia y seguridad de nivolumab comparada con la MTSP en pacientes adultos con CCRcc avanzado, irresecable, con progresión a dos líneas de tratamiento previo con terapia anti-angiogénica. Las guías de NCCN y EAU recomiendan nivolumab como tratamiento de la población de la pregunta PICO, mientras que ESMO recomienda que este grupo de pacientes sean reclutados en un ECA. Además, NCCN recomienda la MTSP en los pacientes que no son candidatos para recibir terapia subsecuente. La tres ETS incluidas recomendaron el uso de nivolumab para los pacientes con CCR avanzado luego de dos líneas de tratamiento sistémico previo con terapia anti-angiogénica, condicionado a un descuento sobre el precio del medicamento acordado de manera confidencial con el laboratorio que lo manufactura. Sin embargo, estas recomendaciones no pueden transferirse directamente al contexto de EsSalud, dado que las características de los sistemas de salud de estos países y su contexto difieren del nuestro. Todos los documentos basaron sus recomendaciones en el ECA CheckMate 025, el cual comparó nivolumab con everolimus para el tratamiento de los pacientes adultos con CCRcc avanzado, con progresión a una y dos líneas de tratamiento previo con terapia anti-angiogénica. Dicho ensayo constituye evidencia indirecta dado que la población de la pregunta PICO (i. e. pacientes con CCRcc avanzado que habían recibido dos líneas de terapia anti-angiogénica previa) está representada sólo por el 28 % de los pacientes incluidos en el estudio; mientras que el comparador, everolimus, no corresponde al comparador de la pregunta PICO (i. e. MTSP). Dichos resultados corresponden a un análisis interino con el 70 % de madurez de la data de mortalidad. Según el Dictamen Preliminar N° 017-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2017, en la población total del ensayo CheckMate 025, luego de hacer la corrección por sobrestimación en desenlaces truncados, no se evidencio una diferencia estadísticamente significativa en SG entre nivolumab y everolimus. Asimismo, el análisis exploratorio del subgrupo de interés del presente dictamen preliminar tampoco mostró diferencias estadísticamente significativas entre nivolumab y everolimus en la sobrevida global. Si bien no se reportaron los resultados de calidad de vida y de eventos adversos en la población de interés, en la población total del estudio no se observaron diferencias clínicamente relevantes en la calidad de vida, ni diferencias estadísticamente significativas en las tasas de EA serios, EA totales y descontinuación de tratamiento debido a EA. Para asumir una comparación indirecta entre nivolumab y la MTSP, el Equipo Técnico del IETSI tuvo en cuenta los resultados generales del estudio CheckMate 025 (nivolumab en comparación con everolimus) y el estudio RECORD-1 (everolimus en comparación con la MTSP), utilizando everolimus como comparador en común. Ambos estudios fueron evaluados previamente en el Dictamen Preliminar N° 004-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2017 (ECA RECORD-1) y el Dictamen Preliminar N° 017-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2017 (ECA CheckMate 025), y tuvieron similares criterios de selección de la muestra, y similares proporciones de pacientes que calzan de manera exacta a la población de interés del presente dictamen preliminar. Así, se tiene que en el ECA RECORD-1 no se observaron diferencias entre everolimus y la MTSP en la SG y la calidad de vida, pero everolimus se asoció con una mayor tasa de descontinuación del tratamiento debido a EA, en la población total del estudio. Por otro lado, en el ECA CheckMate 025, no se observaron diferencias entre nivolumab y everolimus en la SG, calidad de vida y los EA, en la población total del estudio. Debido al similar perfil de seguridad de ambos medicamentos en observado en dicho ensayo, se podría esperar que nivolumab, al igual que everolimus frente a MTSP, también presente una mayor tasa de discontinuación por eventos adversos que MTSP. Así, con la evidencia disponible en la actualidad no es posible determinar un balance riesgo beneficio favorable para nivolumab, en comparación con la MTSP, en nuestra población de interés. Esto debido a no se ha podido demostrar que nivolumab ofrezca un beneficio en desenlaces clínicamente relevantes como la SG y la calidad de vida en la población de la pregunta PICO. Además, no se ha demostrado que nivolumab presente un mejor perfil de seguridad que la MTSP. Estos hallazgos impiden que una recomendación a favor del uso de nivolumab pueda ser respaldada técnicamente. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluaciones de Tecnologías en Salud e Investigación - IETSI no aprueba el uso de nivolumab para el tratamiento de los pacientes con CCRcc avanzado, irresecable, con progresión a dos líneas de tratamiento con terapia anti-angiogénica.