Ampliação de uso da anfotericina B lipossomal para pessoas diagnosticadas com mucormicose rino-órbitocerebral / Expanded use of liposomal amphotericin B for people diagnosed with rhino-orbitocerebral mucormycosis

RESUMO

INTRODUÇÃO: A mucormicose é uma infecção fúngica que, em geral, causa doença grave em indivíduos imunossuprimidos, especialmente aqueles com significativas desordens metabólicas tal como o diabete descontrolado. Sua incidência tem sido crescente pelo aumento da população suscetível, tal como diabéticos, portadores de neoplasias submetidos a quimioterapia, transplantados de medula óssea e de órgãos sólidos e terapia com corticosteróides. Nos dois últimos anos, a mucormicose teve marcada relação com a Covid-19, em vista do grande número de diabéticos que desenvolveram a forma grave da infecção pelo SARS-Cov-2 e necessitaram de uso de corticoterapia para melhor manejo clínico. Assim, durante a pandemia da Covid-19, observou-se elevação da incidência da mucormicose. Apresenta elevada mortalidade, que varia entre 40% e 80% a depender do local de comprometimento e das condições clínicas do paciente. O tratamento de escolha para a mucormicose é a anfotericina B, que pode ser usada tanto na terapia de indução como na de consolidação. Existe também a possibilidade do descalonamento na fase de consolição para posaconazol ou isavuconazol. As recomendações internacionais trazem o uso das formulações lipídicas como fármacos de primeira linha, especialmente a anfotericina B lipossomal, pela maior evidência do uso deste antifúngico nesta fase, em especial nos pacientes com a forma rino-óbrito-cerebral, pelo seu efeito em sistema nervoso central. TECNOLOGIA Anfotericina B lipossomal. PERGUNTA O uso da anfotericina B lipossomal é eficaz, seguro e custo-efetivo em pacientes diagnosticadas com mucormicose rino-órbito-cerebral, quando comparado à anfotericina B complexo lipídico ou à anfotericina B convencional? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS Foi realizada uma busca nas plataformas de busca Medline (PUBMED), EMBASE e Cochrane Library, não sendo identificadas revisões sistemáticas (RS), ensaios clínicos randomizados (ECR) ou estudos observacionais que comparassem tratamentos. Desta forma, optou-se por realizar uma RS de relatos de casos e relatos de série de casos. A partir da busca das evidências disponíveis na literatura, 106 estudos foram selecionados, sendo 92 relatos de caso e 14 séries de casos. Do total de estudos incluídos foram considerados para extração de dados um total de 165 casos. O resultado da avaliação da qualidade metodológica dos estudos incluídos mostrou que todos preencheram mais de 80% dos critérios considerados necessários para a apresentação adequada dos desenhos de estudo e para 100% foi aplicada "yes" para as questões consideradas essenciais para a inclusão na revisão. Com relação aos estudos de relatos de caso e relato de séries de casos, a confiança na evidência analisada foi classificada como o ponto mais baixo de evidência, de acordo com a ferramenta Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE). Foi considerado como desfecho primário desejável o sucesso terapêutico do tratamento da mucormicose, utilizando-se monoterapia com anfotericina B lipossomal (intervenção) ou anfotericina B complexo lipídico ou anfotericina B desoxicolato (comparadores). Pacientes tratados com anfotericina B lipossomal tiveram maior taxa de sucesso terapêutico comparados àqueles tratados com anfotericina B desoxicolato (51,3% vs 31,5%; p=0,01). Como os grupos de pacientes que receberam cada uma dessas formulações de anfotericina B não foram homogêneos, foi realizada uma análise dos fatores associados ao sucesso terapêutico em etapas de análise uni e multivariadas. Ajustados para estas diferenças, a análise multivariada identificou que idade [OR=1,02 (1,01 - 1,04); p=0,03] e presença de lesão em órbita [OR=2,51 (1,11 - 5,66); p=0,03) foram fatores independentes para falha terapêutica, enquanto que o uso de monoterapia da anfotericina B lipossomal na terapia de indução [OR=0,42 (0,19 - 0,91); p=0,03] e realização de cirurgia para desbridamento das lesões [OR=0,18 (0,05 - 0,63); p=0,007] foram fatores independentes para se obter o sucesso terapêutico. AVALIAÇÃO ECONÔMICA Considerou-se a perspectiva do Sistema Único de Saúde (SUS) e um horizonte temporal de um ano. Portanto, não se aplicou taxa de desconto. Como comparador da anfotericina B lipossomal, utilizou-se a anfotericina B complexo lipídico, fármaco já distribuído pelo Ministério da Saúde a pacientes com mucormicose. O desfecho considerado também foi o sucesso terapêutico do tratamento da mucormicose. O tratamento com monoterapia de anfotericina B lipossomal na dose de 5 mg/kg/dia mostrou um custo incremental de R$ 228.923,40 (70.604,29 - 450.744,22), enquanto que na dose de 10 mg/kg/dia o valor foi de R$ 453.794,48 (138.797,81 - 902.013,30). A razão de custo-efetividade incremental foi de R$ 1.156.178,78/sucesso terapêutico (401.160,74 - 2.177.508,31) para tratamento na dose de 5 mg/kg/dia e de R$ 2.291.891,31/sucesso terapêutico (788.623,92 - 4.357.552,17) para a dose de 10 mg/kg/dia. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO Estimou-se um impacto orçamentário incremental de R$ 11.446.170,00 para o cenário da dose de 5 mg/kg/dia e de R$ 22.689.724,00 para o cenário da dose de 10 mg/kg/dia para o ano de 2022. O impacto incremental acumulado dos próximos cinco anos seria de R$ 71.195.174,40 para o cenário da dose de 5 mg/kg/dia e de R$ 141.130.093,28 para o cenário da dose de 10 mg/kg/dia. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO No horizonte considerado, não foram detectadas tecnologias para compor o esquema terapêutico da mucormicose rino-órbito-cerebral. RECOMENDAÇÕES INTERNACIONAIS Não foram encontradas recomendações de outras agências internacionais de ATS sobre o uso da anfotericina B lipossomal para tratamento da mucormicose rino-órbito-cerebral. CONSIDERAÇÕES FINAIS As recomendações internacionais baseiam-se em série de casos e algumas revisões sistemáticas de série de casos para considerar a anfotericina B lipossomal como droga de primeira linha de tratamento. As evidências presentes apontam este medicamento como primeira linha no tratamento da forma rino-órbito-cerebral da mucormicose, especialmente em pacientes com comprometimento do sistema nervoso central, condição prevalente nesta forma clínica, devido a sua difusão em tecido nervoso e pela possibilidade de uso de doses elevadas para se alcançar penetração tecidual adequada. Atualmente, o programa de micoses sistêmicas do Ministério da Saúde oferece a anfotericina B complexo lipídico, outra formulação da anfotericina B, cuja evidência para tratamento desta forma clínica é muito escassa. Os resultados da revisão sistemática de casos e série de casos realizada, comparando a anfotericina B lipossomal com a anfotericina B desoxicolato, apontaram a superioridade de eficácia da lipossomal sobre a desoxicolato (51,3 vs 31,5%; p=0,01) e corroborados na análise multivariada que identificou o uso da lipossomal como preditor independente de melhor prognóstico [OR=0,42 (0,19 - 0,91); p=0,03]. Estes dados fortalecem sobremaneira as recomendações que já têm sido preconizadas por guidelines internacionais e endossadas pelo Ministério da Saúde. PERSPECTIVA DO PACIENTE A chamada pública de número 59/202 para participar da Perspectiva do Paciente sobre o tema da anfotericina B lipossomal para tratamento de pessoas com diagnóstico de mucormicose na sua forma rino-órbitocerebral foi aberta de 10/11/2021 a 17/11/2022 e não houve inscritos. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC O Plenário da Conitec, em sua 107ª Reunião Ordinária, no dia 06 de abril de 2022, deliberou que a matéria fosse disponibilizada em Consulta Pública com recomendação preliminar favorável à ampliação de uso da anfotericina B lipossomal para pessoas diagnosticadas com mucormicose na forma rino-órbito-cerebral, no âmbito do Sistema Único de Saúde (SUS). Os membros da Conitec consideraram que o uso da anfotericina B lipossomal apresentou efetividade e segurança superiores ao comparador, potencialmente diminuindo o risco de mortalidade dos pacientes. CONSULTA PÚBLICA Foram recebidas 12 contribuições, sendo oito técnico-científicas e quatro sobre experiência ou opinião. Todas as contribuições recebidas foram favoráveis à recomendação inicial da Conitec. Incluindo a Sociedade Brasileira de Infectologia, as pessoas reforçaram a utilização da anfotericina B lipossomal para o tratamento da mucormicose. Assim, os membros do Plenário concordaram em manter a recomendação deliberada na apreciação preliminar do tema. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC O Plenário da Conitec, em sua 109ª Reunião Ordinária, no dia 09 de junho de 2022, deliberou por unanimidade recomendar a ampliação de uso da anfotericina B lipossomal para pessoas diagnosticadas com mucormicose na forma rino-órbito-cerebral, no âmbito do Sistema Único de Saúde (SUS). Por fim, foi assinado o Registro de Deliberação nº 743/2022. DECISÃO Ampliar o uso da anfotericina B lipossomal para pessoas diagnosticadas com mucormicose na forma rino-órbitocerebral, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS conforme a Portaria nº 67, publicada no Diário Oficial da União nº 132, seção 1, página 135, em 14 de julho de 2022.