Moduladores y potenciadores para el tratamiento de personas con fibrosis quística con mutaciones Clase II (F508del) en el CFTR / Modulators and enhancers for the treatment of people with cystic fibrosis with Class II mutations (F508del) in the CFTR

RESUMEN

INTRODUCCIÓN: La fibrosis quística es una enfermedad crónica y progresiva, de origen genético, de herencia autosómica recesiva, causada por mutaciones en el gen que codifica para la proteína reguladora de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR en sus siglas en inglés Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator). La disfunción de esta proteína tiene como consecuencia una deshidratación de las secreciones normales y fisiológicas de estos órganos (mucosidad broncopulmonar, jugos enzimáticos en el páncreas) provocando espesamiento de las mismas y obstrucción de sus espacios, lo que genera las manifestaciones de la enfermedad (enfermedad pulmonar obstructiva crónica, insuficiencia pancreática exocrina, etc.). En la actualidad existen fármacos (potenciadores y moduladores) que se basan en corregir las anormalidades estructurales y funcionales del gen CFTR, con especial interés en la mutación es la F508del (clase II). La mutación de F508del se caracteriza no sólo por la síntesis de una proteína CFTR alterada que no alcanza, o lo hace en una cantidad muy disminuida en la superficie apical de la célula epitelial, sino también porque esta proteína presenta un defecto de apertura del canal. OBJETIVO: El objetivo general del presente informe es evaluar la eficacia y seguridad de los fármacos potenciadores y moduladores para el tratamiento de personas con fibrosis quística con mutaciones F508del en el CFTR, así como su impacto en los presupuestos sanitarios, en la equidad y en la salud pública. Se realizó un informe de Evaluación de Tecnología Sanitaria a cargo de un equipo multidisciplinario, donde se consultó al Consejo Asesor para el Abordaje de Fibrosis Quística (CAPAFiQ) del Ministerio de Salud y Asociaciones de pacientes y sus familiares. METODOLOGÍA: Se buscó en los sitios públicos de Pubmed, LILACS, BRISA/REDETSA, CRD (del inglés, Centre for Reviews and Dissemination- University of York), Cochrane; en "buscadores genéricos de internet" y sociedades científicas. En lo que respecta a agencias de ETS, se buscó en Base de datos internacional para las ETS de INHATA (su sigla del inglés, International Network of Agencies for Health Technology Assessment), Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA), y en agencias como NICE (del inglés, National Institute for Health and Clinical Excellence) del Reino Unido; PBAC (del inglés, The Pharmaceutical Benefits Advisory Committee) de Australia; CADTH (del inglés, Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health) de Canadá y CONITEC (del portugués, Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologías no SUS) de Brasil. Para la búsqueda de guías de práctica clínica GRADE, se buscaron en los siguientes registros y portales Registro de directrices de la Asociación de Sociedades Científicas Médicas de Alemania (AWMF); BIGG International database of GRADE Guidelines; Base de datos de GRADE EtD y directrices; Dynamed; ECRI; Plataforma de autoría y publicación MAGIC (MAGICapp); NICE Evidence; Base de datos TRIP. Se utilizaron los siguientes criterios de inclusión Realizadas en los últimos 5 años. Para las comparaciones en personas con FQ portadoras de una mutación F508del, se realizó una revisión sistemática de elaboración propia. Debido a la ausencia de comparaciones directas entre las intervenciones, para estimar el efecto entre las intervenciones activas incluidas para la personas portadoras de esta mutación, se realizó además un metaanálisis en red. Se establecieron previamente los siguientes análisis de sensibilidad Grupo etario (menor a 6 años, entre 6 y 11 años y mayor a 12 años) y según el riesgo de sesgo. Para valorar la confianza en los subgrupos mutaciones del F508 (heterocigota/homocigota) y grupo etario, se utilizó la herramienta ICEMAN. RESULTADOS: Se dividieron los resultados en 4 intervenciones diferentes para el tratamiento de personas con fibrosis quística y mutaciones Clase II (F508del) Monoterapia con ivacaftor, Combinación de lumacaftor más ivacaftor, Combinación de tezacaftor más ivacaftor Triple, combinación de elexacaftor más tezacaftor más ivacaftor. Las poblaciones para cada intervención fueron las incluidas en las preguntas PICO definidas por el panel y tuvieron en cuenta la edad (entre 6 a 11 años y mayor a 12 años) y el tipo de mutación del F508del (heterocigota u homocigota). Las cuatro intervenciones se consideran por separado, primero contra mejor estándar de cuidado (comparador no activo) y luego frente a comparador activo. CONCLUSIONES: El cuerpo de la evidencia disponible muestra que para personas mayores de 6 años con mutaciones clase II (F508del), todas las intervenciones evaluadas son más beneficiosas que el comparador mejor estándar de cuidado (placebo o comparador no activo) para mejorar la calidad de vida medida en CFQ-R y el VEF1 absoluto y relativo. El beneficio observado es menor en reducir las exacerbaciones y podrían no aumentar los eventos adversos serios. Las intervenciones evaluadas no provocan un aumento importante del índice de masa corporal. En las comparaciones frente a comparador activo, la escaza evidencia disponible hizo necesaria la realización de un análisis en red. El resultado global resultante es que la triple combinación (elexacaftor mas tezacaftor más elexacaftor) podría producir un aumento importante en la calidad de vida y del VEF1 en comparación con otros moduladores en combinación evaluados. Existe incertidumbre en el efecto de esta intervención en menores de 12 años, debido a que la evidencia disponible en los ensayos clínicos solo incluye personas mayores de 12 años. Por otra parte, la duración del seguimiento y la falta de inclusión de desenlaces críticos como la presencia de exacerbaciones graves o la mortalidad, no permiten valorar los efectos estimados a largo plazo. El análisis impacto presupuestario de elaboración propia, resultó qué la incorporación de la triple terapia para personas mayores a los 6 años de edad en la indicación mencionada implicaría en un desembolso adicional en promedio anual de entre 119% y 329%, respecto a no incorporar la tecnología. Respecto a políticas de cobertura relevadas, solo algunos países de altos ingresos brindan cobertura total, mientras que otros lo cubren de forma condicional requiriendo el cumplimiento de ciertas condiciones. En Latinoamérica, Argentina posee una Ley específica, mientras que el resto de los países relevados no se ha pronunciado sobre la cobertura hasta el momento.