Trastuzumab asociado a quimioterapia en pacientes con cáncer de mama avanzado con expresión HER-2 que progresaron a una primera línea con trastuzumab/quimioterapia / Trastuzumab associated with chemotherapy in patients with advanced breast cancer with HER-2 expression who progressed to a first line with trastuzumab/chemotherapy

RESUMEN

ANTECEDENTES Como parte de las funciones de UFETS "Evaluar las tecnologías sanitarias ya existentes en la entidad, y proponer estrategias para su uso eficiente y/o reposición", se ha elaborado el presente informe sobre el uso de trastuzumab asociado a quimioterapia más allá de la 1era línea de tratamiento con trastuzumab en pacientes con cáncer de mama metastásico HER-2 sobre expresado o amplificado. ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA DE INFORMACIÓN a) Pregunta Clínica En los pacientes con diagnóstico de cáncer de mama avanzado con expresión HER2 que progresaron a una 1era línea de tratamiento con trastuzumab/quimioterapia, ¿cuál es la eficacia y seguridad de trastuzumab asociado a quimioterapia en líneas subsecuentes de tratamiento? b) Recolección de Manuscritos a Revisar La estrategia de búsqueda sistemática de información científica para el desarrollo del presente informe se realizó siguiendo las recomendaciones de la Pirámide jerárquica de la evidencia propuesta por Haynes y se consideró los siguientes estudios Sumarios y guías de práctica clínica. Revisiones sistemáticas y/o meta-análisis. Ensayos Controlados Aleatorizados (ECA) Estudios Observacionales (cohortes, caso y control, descriptivos). .INFORMACIÓN QUE SOPORTE LA RELEVANCIA PARA LA SALUD PÚBLICA Según el reporte de Globocan del 2020 el cáncer de mama es la neoplasia más frecuentemente diagnosticada durante el 2020. En nuestro país, los registros reportados por el INEN sobre los casos nuevos diagnosticados durante el periodo 2009- 2018, ubican al cáncer de mama como la segunda neoplasia más frecuentemente diagnosticada, con 1373 casos nuevos durante el 2018. Globocan reporta que el 9.6% del total de casos por cáncer correspondían a cáncer de mama. Durante la última década, diversos estudios han evaluado agentes que potencialmente puedan impactar positivamente en la evolución de las pacientes con cáncer de mama. El HER-2 es una proteína transmembrana celular, cuya activación desencadena una cascada molecular promoviendo la disminución de la apoptosis, aumento de la proliferación celular, angiogénesis y desarrollo del microambiente tumoral. El conocimiento de la vía del HER-2 en el desarrollo del cáncer de mama llevo al desarrollo de agentes que bloqueen esta proteína. El trastuzumab es un anticuerpo monoclonal que bloquea la proteína HER-2. Uno de los principales mecanismos de acción del trastuzumab es atraer células inmunes a los sitios tumorales con sobreexpresión HER2, mediante un mecanismo denominado citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. Otro mecanismo de acción conocido es la inhibición de las vías MAPK y PI3K/AKT, lo que conduce a un aumento en la detención del ciclo celular y a la supresión del crecimiento y la proliferación celular. La eficacia y seguridad del trastuzumab ha sido evaluado en primera línea de tratamiento en pacientes con cáncer de mama avanzado con sobreexpresión o amplificación del HER-2, mejorando la sobrevida global (SG) y la sobrevida libe de progresión (SLP) con una limitada toxicidade. El objetivo de esta evaluación de tecnología sanitaria es determina la seguridad y eficacia de la combinación trastuzumab-quimioterapia más allá de la progresión en primera línea de tratamiento. DISCUSIÓN: Los pacientes con cáncer de mama avanzado con sobre expresión/amplificación del HER-2 son una población que se ve beneficiada considerablemente con tratamiento con un agente anti HER-2. Estudios reportados señalan que el beneficio con trastuzumab añadido a la quimioterapia se mantiene más allá de la progresión al tratamiento en primera línea. Balduzzi publico una revisión sistemática donde la asociación de trastuzumab con quimioterapia mejoro significativamente la SLP (HR 0.72, IC 0.59-0.88, p=0.001) y la TRO (RR 1.70, IC 95% 1.16-2.49, P = 0.006) más allá de la progresión. Sin embargo, trastuzumab no mejoro significativamente la SG más allá de la progresión (p=0.27). La heterogeneidad de las poblaciones estudiadas no afecto los resultados (I2=0). No hubo mayor toxicidad hematológica con significancia estadística en los pacientes que recibieron trastuzumab. Sin embargo, se reportó un incremento del riesgo de ICC severo (4.7% vs 1.1%) (RR 3.49, IC 90%, 1.88-6.47, P = 0.0009) y declive de la FEVI (5.9% vs 2%) (RR 2.65, IC 90%, 1.48-4.74, P = 0.006). Mantarro determino que la cardiotoxicidad severa fue reportada en el 3.14% (IC 95% 2.12-4.37) de pacientes con enfermedad metastásica. La cardiotoxicidad severa fue reportada en el 3.00 y 3.68% de pacientes, cuando trastuzumab fue usado como primera línea y en líneas subsiguientes, respectivamente. De esta forma, se puede determinar que continuar con la combinación trastuzumab asociada a quimioterapia es segura y eficaz más allá de la progresión. Mannocci realizó una revisión sistemática donde evaluó la eficacia de diferentes esquemas en pacientes con cáncer de mama avanzado con expresión HER-2 que progresaron a una primera línea. La combinación trastuzumab con capecitabina alcanzo el mayor tiempo libre de progresión (30.33 semanas), seguido de la combinación trastuzumab con vinorelbine (19.57 semanas). La experiencia del INEN reporta que 197 pacientes recibieron trastuzumab, de los cuales 151 siguen vivos. Ochenta y siete pacientes recibieron el trastuzumab en segunda línea asociada a taxanos en pacientes que habían recibido antraciclinas en primera línea y 33 pacientes recibieron trastuzumab en tercera línea, asociada a capecitabina o vinorelbine en pacientes que ya habían recibido previamente antraciclinas y taxanos. En general, el empleo de trastuzumab fue seguro en la población tratada. Un paciente presento anafilaxia grado III, 2 pacientes anafilaxia grado I, 1 paciente disfunción ventricular grado II, 1 paciente rash cutáneo grado IV, 1 paciente rash cutáneo gado II, 1 paciente astenia grado I, 1 cefalea grado III y 2 pacientes dolor osteomuscular grado II. La presente evaluación fue discutida en reunión multidisciplinaria, donde los representantes de los Departamento de Medicina, Comité farmacoterapéutico, Departamento de Normatividad Calidad y Control Nacional de Servicios Oncológicos estuvieron de acuerdo con el beneficio reportado en la evidencia. Se discutió la necesidad de adaptación a la evidencia presentada y a la accesibilidad de medicamentos que tenemos disponibles. Se debe intentar optimizar la secuenciación de los diferentes tipos de tratamiento y que una opción de estrategia seria utilizar una primera línea con trastuzumab-taxanos, una segunda línea con trastuzumab-vinorelbine y una tercera línea con lapatinib-capecitabina. Se plantea que cada caso seleccionado debe evaluarse por el departamento de medicina para elegir la mejor opción de terapia. Se concluye aprobar el empleo de trastuzumab asociado a quimioterapia más allá de la progresión en primera línea con trastuzumab-quimioterapia. CONCLUSIONES: La expresión HER-2 tiene un valor pronostico y predictivo en pacientes con diagnóstico de cáncer de mama avanzado. diagnóstico de cáncer de mama avanzado. 2. El uso de trastuzumab asociado a quimioterapia más allá de la progresión a primera línea en pacientes con cáncer de mama avanzado con expresión HER2 es validado como opción terapéutica en las guías de práctica clínica internacionales (ESMO, NCCN, NICE). Revisiones sistemáticas determinan que el uso de trastuzumab con quimioterapia más allá de la progresión a primera línea de terapia es eficaz y segura. Una revisión sistemática/metaanálisis determino que la combinación trastuzumab-capecitabina alcanzo el mayor tiempo libre de progresión, seguido de la combinación trastuzumab-vinorelbine. La evaluación de la presente tecnología fue discutida en un panel multidisciplinario, donde se concluye aprobar el empleo de trastuzumabquimioterapia más allá de la progresión a una primera línea con trastuzumab y un agente citotóxico.