Brentuximab vedotin como tratamiento de consolidacion de pacientes con linfoma de hodgkin trasplantados / Brentuximab vedotin as a consolidation treatment for patients with transplanted Hodgkin's lymphom

RESUMEN

ANTECECENTES El linfoma de Hodgkin es una neoplasia maligna derivada generalmente de los ganglios linfáticos con alta tasa de curación con la combinación de agentes citotóxicos (ABVD). Sin embargo, el 30% presenta episodios de refractariedad o recaída. El tratamiento de elección en estos pacientes es la quimioterapia a alta dosis y el TPH autólogo. Sin embargo, el 50% de pacientes son refractarios o recaen luego de ser trasplantados, sin lograr el objetivo principal alcanzar curación del cáncer. Se plantea la pregunta PICO siguiente "En los pacientes con diagnóstico de linfoma de Hodgkin CD 30(+) post TPH autólogo, ¿Cuál es la eficacia y seguridad de la aplicación de brentuximab vedotina como tratamiento de consolidación en comparación con observación?" Se realizo una búsqueda sistemática en COCHRANE y MEDLINE para encontrar revisiones sistemáticas/metaanálisis que respondan la pregunta PICO planteada. De la misma forma, se buscó en sumarios médicos (Uptodate) y repositorios (BRISA y TRIP DATA BASE), para valorar las evaluaciones de tecnología sanitaria y guías de práctica clínica que realizan alguna recomendación sobre la intervención de interés. TECNOLOGÍA Las agencias reguladoras internacionales, FDA y EMA, recomiendan el uso de brentuximab vedotin como consolidación post trasplante en pacientes con factores de riesgo de recurrencia desde julio del 2011 y octubre del 2012, respectivamente. DISCUSIÓN: El linfoma de Hodgkin es una neoplasia maligna derivada generalmente de los ganglios, con alta tasa de curación con la combinación de agentes citotóxicos (ABVD). Sin embargo, el 30% presenta episodios de refractariedad o recaída. El tratamiento de elección en estos pacientes es la quimioterapia a alta dosis y el TPH autólogo. Sin embargo, el 50% en pacientes son refractarios o recaen luego de ser trasplantados, sin lograr el objetivo principal alcanzar curación del cáncer. Los sumarios médicos sugieren el uso de Brentuximab vedotin como terapia de consolidación luego del trasplante en pacientes con factores de riesgo (refractario primario o recaída <12 meses, respuesta menos que completa a la terapia de rescate, síntomas B y/o enfermedad extra ganglionar durante la recaída y la necesidad de uso de ≥ 2 terapias de rescate) con el objetivo de disminuir el riesgo de recurrencia post trasplante. Las guías de práctica clínica internacionales; como la NCCN (2022), Servicio de Salud de Alberta (2021) y ESMO (2020) sugieren el uso de brentuximab en pacientes con linfoma de Hodgkin post trasplantados con factores de riesgo para recurrencia. La cantidad de evidencia que sustenta el uso de Brentuximab vedotin en este escenario es limitada. Se realizó una búsqueda sistemática en MEDLINE y COCHRANE, sin embargo, no se logró encontrar una revisión sistemática/metaanálisis que responda la pregunta PICO. Se encontró un ensayo clínico aleatorizado fase III, el estudio AETHERA, el cual reporto una mejora estadísticamente significativa en la SLP al dar Brentuximab vedotin como terapia de consolidación post trasplante en los pacientes con factores de riesgo (42.9 meses versus 24.1 meses; HR 0.57, IC 95% 0.40-0.81, p = 0.001). Los pacientes con mayor cantidad de factores de riesgo obtuvieron HR más profundos. Los pacientes con ≥ 1, ≥ 2 y ≥ 3 factores de riesgo presentaron HR de 0.57 (0.40-0.81), 0.49 (0.34-0.71) y HR de 0.43 (0.27-0.68). Sin embargo, no hubo beneficio en sobrevida global, aunque si se presentó una tendencia marcada a profundizarse el HR de SG conforme mayor cantidad de factores de riesgo presentados. Si bien es evidente el beneficio en SLP, no se traduce en una mejora estadística en SG, lo cual debería considerarse el objetivo primario del estudio. Sin embargo, remarcamos que los pacientes que recibieron placebo y recayeron, recibieron Brentuximab vedotin. Es probable que el crossover comprometa los resultados finales en sobrevida global, no permitiendo obtener conclusiones definitivas en este desenlace. Las agencias reguladoras internacionales (FDA y EMA) recomiendan el uso de Brentuximab vedotin como consolidación post trasplante de pacientes con factores de riesgo de recurrencia. En el INEN, durante el año 2021, cinco pacientes recibieron terapia con Brentuximab vedotin como consolidación post trasplante. El 60% (3) tenían sexo masculino y el rango de edad correspondía entre los 22-36 años. Todos los pacientes tenían diagnóstico de linfoma de Hodgkin, el 60% (3) debuto con EC III mientras que el 40% con estadio II (2). Todos los pacientes recibieron terapia estándar con la combinación ABVD, el 60% (3) fueron catalogados como refractarios a enfermedad mientras que el 40% (2) recayó dentro del año de haber recibido ABVD. Dos pacientes recibieron como esquema previo al trasplante combinación de quimioterapia asociadas con Brentuximab (IGEV y DHAP). La mayoría de los pacientes (60%) recibió 16 cursos de Brentuximab vedotin, 20% (1) recibió 15 y el 20% restante (1) recibió 12 ciclos. El 60% de pacientes finalizo Brentuximab vedotin entre febrero-marzo y el 40% durante noviembre-diciembre 2021. Uno de los pacientes se perdió de vista por motivos extra médicos desde febrero del 2021, el resto continuó en seguimiento activo por el departamento de medicina hasta el momento en que se elaboró el presente informe. Remarcamos que, ninguno de los pacientes tratados con Brentuximab vedotin como consolidación post trasplante durante el año 2021, presentaron recurrencia de enfermedad. Los eventos adversos presentados son pancitopenia grado 1, fatiga grado 1, dermatopatía grado 1, neuropatía grado 1-2 y hipertransaminasemia grado 2. Solo un paciente presento hipertransaminasemia grado 3. Se presentó la evidencia científica disponible en una reunión multidisciplinaria y se discutió la aplicación de la tecnología en el INEN. Se presento la evidencia científica disponible en una reunión multidisciplinaria y se discutió la aplicación de la tecnología en el INEN. Se determinó que el beneficio de la aplicación de Brentuximab vedotin es significativo sobre la supervivencia en esta población de pobre pronostico (≥1 factor de riesgo para recurrencia del estudio AETHERA), con leve toxicidad y sin otra opción de tratamiento que reduzca el riesgo de recaída. Se concluye que el balance entre los efectos favorables deseables favorece la aplicación de Brentuximab. Se determina que la aplicación de esta tecnología probablemente aumente la equidad en salud y es factible su uso en el INEN. Luego de la emisión de los votos correspondientes, se concluye apoyar el uso de Brentuximab vedotin en los pacientes con linfoma de Hodgkin trasplantados con criterios de riesgo (≥1 factor de riesgo del estudio AETHERA). CONCLUSIONES: Los pacientes con linfoma de Hodgkin refractarios/recurrentes < 12 m son una población de mal pronóstico. El 50% de los pacientes trasplantados recaen después del TPH. Sumarios y guías internacionales recomiendan el uso de Brentuximab vedotin como consolidación en LH trasplantados con factores de riesgo. La evidencia del tratamiento con Brentuximab vedotin es limitada como terapia de consolidación. Brentuximab vedotin mejora significativamente la SLP en pacientes con linfoma CD 30+ post trasplantados y es una terapia segura, con escasa toxicidad. Agencias reguladoras internacionales (FDA, EMA) validan el uso de Brentuximab vedotin como terapia de consolidación La experiencia en el INEN (año 2021) reporta que Brentuximab vedotin fue seguro y eficaz como régimen de consolidación. Se presentó la evidencia científica disponible sobre la tecnología sanitaria en reunión multidisciplinaria con la Unidad Funcional de Tecnologías Sanitarias (UFETS). Luego de analizar los resultados, se concluye en la aprobación del uso de Brentuximab vedotin como consolidación en los pacientes con diagnóstico de linfoma de Hodgkin trasplantados con criterios de riesgo (≥ 1 factor de riesgo).