Patisiran e Inotersen en amiloidosis familiar mediada por transtiretina / Patisiran and Inotersen in familial amyloidosis transthyretin-mediated

RESUMEN

CONTEXTO: La amiloidosis constituye un amplio espectro de enfermedades que se caracterizan por el depósito extracelular de un material fibrilar, generando depósitos insolubles y tóxicos en diferentes tejidos en forma de haces con conformación anómala de láminas beta cruzada, conocida como amiloide. El amiloide acumulado puede provocar daño celular y deterioro de la función de los órganos. Se sabe que al menos 30 proteínas humanas forman fibrillas amiloides. Una de sus formas es, la amiloidosis por transtiretina (ATTR), una enfermedad multisistémica, progresiva, que resulta del mal plegamiento, agregación y depósito de la proteína transportadora transtiretina (TTR), en varios tejidos del cuerpo. La Sociedad Internacional de Amiloidosis ha definido dos formas principales de este tipo de amiloidosis la amiloidosis ATTR adquirida, denominada amiloidosis ATTRwt (wt por por sus siglas en inglés, wild-type) y la amiloidosis ATTR hereditaria, denominada hATTR (de sus siglas en inglés hereditary transthyretin amyloidosis), que se desarrolla como resultado de mutaciones en el gen TTR; que en consecuencia desestabiliza la proteína. Se estima que su prevalencia global es de 0,87 a 1,1 por millón de personas. Aproximadamente, 50000 personas padecen esta enfermedad en todo el mundo. Su presentación suele darse entre, la tercera y quinta década de la vida y de no tratarse, los síntomas de la ATTR son progresivos pudiendo llegar a causar la muerte, la que suele producirse entre tres y 15 años después de la presentación. TECNOLOGÍA Los inhibidores de los precursores de amiloide, son fármacos conocidos como oligonucleótidos, que actúan en el interior de la célula a nivel del ARN. Tienen la capacidad de degradar o "silenciar" el ARN mensajero (ARNm), de esta forma, inhiben la síntesis hepática de la proteína TTR por interferência del ARNm. Por consiguiente, se bloquea la expresión de la proteína TTR, reduciendo la síntesis de la proteína precursora del amiloide. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de patisiran e inotersen en pacientes con amiloidosis familiar mediada por transtiretina. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas, en buscadores genéricos de internet, y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), evaluaciones económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de diferentes sistemas de salud. RESULTADOS: Se incluyeron tres ECAs, dos RS, tres GPC,siete evaluaciones económicas, y ocho informes de políticas de cobertura de patisirán e inotersen para amiloidosis familiar mediada por transtiretina. CONCLUSIONES: Evidencia de moderada calidad muestra que el uso de patisiran en pacientes con polineuropatia (estadio 1 y estadio 2) por amiloidosis familiar hereditaria mediada por transtiretina, probablemente presente una mejoría considerable de la polineuropatía y calidad de vida con respecto al cuidado usual. Si bien el patisirán presentó efectos adversos leves o moderados, estos fueron bien tolerados. No se observaron diferencias significativas en la mortalidad entre el patisiran y el cuidado usual. Evidencia de moderada calidad muestra que el uso de inotersen en pacientes con polineuropatia (estadio 1 y estadio 2) por amiloidosis familiar hereditaria mediada por trasntiretina, probablemente presente una mejoría considerable de la polineuropatía y calidad de vida con respecto a no usarlo. El uso de inotersen en comparación con el cuidado usual más placebo presentó efectos adversos importantes, tales como a glomerulonefritis y plaquetopenia. No se ha encontrado evidencia que compare en forma directa el patisiran con el inotersen, ni con otras drogas activas para el tratamiento de la amiloidosis familiar hereditaria mediada por transtiretina. Es por ello que la interpretación de la magnitud del beneficio neto de cada una fue realizada de manera indirecta y a través del juicio de valores del equipo de investigación. Por lo que estos efectos "comparativos" deben ser evaluados con cautela debido a las importantes diferencias entre los estudios, en cuanto a su población, tiempo de tratamiento y mínimas diferencias en las escalas utilizadas para la evaluación de la severidad de la polineuropatía. Esta evidencia sugeriría que probablemente el uso de patisiran podría favorecer a una reducción en la progresión de la polineuropatía y una mejoría en la calidad de vida en comparación con el inotersen. Hasta la fecha, no hay estudios que evalúen la seguridad y la eficacia de estas drogas en el subgrupo de pacientes con amiloidosis cardiaca. Solamente existe información basada en análisis de subgrupos de los ensayos clínicos disponibles, de los cuales no se obtuvieron resultados concluyentes. El patisiran e inotersen no se encuentran aprobadas aún en Argentina, por lo que su uso es compassivo o en el contexto de estudios clínicos. Ambas drogas se encuentran aprobadas por la Agencia Europea de Medicamentos y la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos. Existe un consenso entre las guías de práctica clínica relevadas en recomendar el uso de patisiran o inotersen para el tratamiento de pacientes con polineuropatía (estadio 1 y estadio 2) en amiloidosis familiar hereditaria medida por transtiretina, considerando que la enfermedad es devastadora tanto para el paciente como para los familiares y que los resultados de los estudios, si bien, no son a largo plazo, fueron significativos para evitar la progresión de la polineuropatía. No se dispone de información económica respecto a estas drogas en Argentina, los datos son relevados de principalmente de sistemas de salud internacionales, tales como el sistema de salud del Reino Unido, que previo a un acuerdo comercial confidencial -por lo que se desconoce el precio convenido- , consideraron que ambas drogas resultaron costo efectivas para el umbral de pago de ese sistema de salud para el caso de enfermedades severas ultrararas, en las que contemplan umbrales de costo-efectividad hasta diez veces superiores al estándar. Sin embargo, no es posible realizar esa asunción para el sistema de salud de Argentina.