Monitoramento do horizonte tecnológico: Medicamentos para tratamento de primeira linha do câncer colorretal metastático / Monitoring the technological horizon: Drugs for first-line treatment of metastatic colorectal cancer

RESUMO

A DOENÇA Os cânceres de cólon e reto, ou câncer colorretal, abrangem os tumores que acometem o intestino grosso (cólon) e o reto, sendo que cerca de 50% localizam-se no reto e sigmoide e 30% no ceco. Estima-se que, no mundo, no ano de 2020, o câncer colorretal (CCR) tenha sido, entre os tipos de neoplasias malignas, o terceiro mais diagnosticado e o segundo mais letal, com 1,9 milhões de casos novos e 935.000 óbitos. No Brasil, o CCR é considerado a segunda neoplasia maligna mais incidente entre homens e mulheres, desconsiderando os tumores de pele não melanoma. Para cada ano do triênio de 2020-2022, são estimados 20.520 casos em homens e 20.470 em mulheres. O risco estimado de novos casos é de 19,63 para cada 100 mil homens e 19,03 para cada 100 mil mulheres. Em 2019, foram registradas aproximadamente 20 mil mortes por câncer colorretal no Brasil. TRATAMENTOS SISTÊMICOS DE PRIMEIRA LINHA DISPONÍVEIS Na Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) estão registrados dez medicamentos com indicação em bula para o CCRm, que podem compor diferentes esquemas terapêuticos. São eles aflibercepte, bevacizumabe, capecitabina, cetuximabe, fluorouracil (5- FU), irinotecano, oxaliplatina, panitumumabe, pembrolizumabe, regorafenibe e trifluridina + tipiracila. As Diretrizes Diagnósticas e Terapêuticas (DDT) do Câncer de Cólon e Reto, publicada em 2014, estão em processo de atualização no momento22,23 . O CCRm irressecável não é alvo da versão atual em curso da diretriz supracitada, sendo seu tratamento apresentado de forma geral. Para os doentes com metástases hepáticas irressecáveis e ausência ou mínima invasão extra-hepática é recomendada a quimioterapia paliativa sistêmica baseada em fluoropirimidina contendo ou não oxaliplatina ou irinotecano, com o objetivo de reduzir o volume tumoral e permitir, assim, a ressecção cirúrgica. De acordo com a DDT, existe evidência de que o uso de esquema terapêutico associado ao cetuximabe ou bevacizumabe promove uma taxa de ressecabilidade maior que controles históricos, entretanto, na época da sua elaboração (busca realizada em 2012) ainda existia incerteza quanto ao significado clínico em termos de benefícios clínicos duradouros ou ganho de sobrevida. ESTRATÉGIA DE BUSCA Os medicamentos em fase de desenvolvimento para o tratamento de primeira linha de pacientes com CCRm foram identificados, inicialmente, na base de pesquisa clínica Clinicatrials.gov em 01 de julho de 2021 e atualizado em 15 de outubro de 2021, com filtro para estudo de intervenção, na fase 3 de ensaio clínico e em andamento (situação do recrutamento ativo, não recrutando ainda, ativo sem recrutamento, inscrição por convite). TECNOLOGIAS EM DESENVOLVIMENTO A busca inicial no Clinicaltrials.gov retornou 52 registros de ensaios clínicos, dentre os quais onze ensaios foram selecionados a partir dos critérios de elegibilidade definidos. A partir desses ensaios clínicos foram identificados oito medicamentos potenciais em desenvolvimento nas classes inibidores checkpoint imunológico PD-1, inibidor do receptor do fator de crescimento epidérmico, inibidor multi-tirosina quinase e inibidor da proteína quinase BRAF. CONSIDERAÇÕES FINAIS Em 2020, o câncer colorretal (CCR) foi o terceiro tipo de câncer mais incidente e a segunda causa mais comum de mortes relacionadas ao câncer no mundo2 . Quando detectado precocemente e sem a presença de metástase em outros órgãos o CCR pode ser tratado e curado. Entretanto, quando há a presença de metástases não ressecáveis, o quadro clínico é de pior prognóstico. Nas últimas duas décadas, o tratamento de câncer colorretal metastático (CCRm) teve avanços com a aprovação de novos medicamentos citotóxicos e de terapia-alvo. As classes de inibidores do receptor do fator de crescimento endotelial vascular (cetuximabe e panitumumabe) e do receptor do fator de crescimento epidérmico (bevacizumabe) representaram um aumento na sobrevida dos pacientes com CCR. Apesar dos ganhos em sobrevida global e sobrevida livre de progressão da doença com as diferentes combinações de esquemas terapêuticos entre quimioterápicos e biológicos, o componente genético característico do CCR tem importante influência sobre o desempenho dos tratamentos entre os pacientes. Este informe de Monitoramento do Horizonte Tecnológico identificou oito tecnologias que se encontram em fase 3 de ensaio clínico para o tratamento de primeira linha do CCRm, inclusive pela via oral para maior comodidade posológica dos pacientes. Entre as classes dos medicamentos estão os inibidores de pontos de verificação imunológico PD-1 (checkpoint), inibidores do receptor do fator de crescimento epidérmico, inibidores multi-tirosina quinase e inibidores da proteína quinase BRAF. Na classe de inibidores checkpoint imunológico PD-1 foram identificadas cinco tecnologias (atezolizumabe, nivolumabe, serplulimabe, sintilimabe e imunoterapia com células autólogas). O atezolizumabe, nivolumabe, serplulimabe e o sintilimabe são anticorpos monoclonais humanizados direcionados ao receptor de morte programada. O nivolumabe é registrado no FDA e EMA para pacientes com CCRm com a presença confirmada de instabilidade de microssatélites elevada (MSI-H ­ microsatellite instability-high) ou deficiência de reparação por incompatibilidade (dMMR ­ mismatch repair deficient). O atezolizumabe também está sendo estudado para os pacientes com CCRm e presença de MSI-H e dMMR. O serplulimabe e sintilimabe iniciaram seus ensaios clínicos de fase 3 recentemente, em 2020 e 2021, respectivamente e não apresentam resultados parciais publicados. Os resultados da fase anterior (fase 2) em outras linhas de tratamento demostraram que o serplulimabe apresentou uma taxa de resposta objetiva em torno de 38% para os tumores com MSI-H e dMMR, incluindo o CCR. A imunoterapia de células autólogas é uma terapia avançada na qual os linfócitos T autólogos são retirados e ativados para ter como alvo o receptor de morte programada-1 e assim retornam ao mesmo paciente para desempenhar melhor seu papel imunológico de modo direcionado ao tumor. Os resultados de fase 3 também não foram publicados até o momento da busca. Após a expiração da patente do medicamento cetuximabe de referência, algumas empresas começaram a desenvolver biossimilares. Atualmente, existem alguns ensaios clínicos em andamento em diversas fases com o cetuximabe biossimilar para a indicação de CCR metastático. Não foram identificados resultados publicados para a fase 3 em andamento para o tratamento de primeira linha, entretanto resultados para a segunda linha de tratamento de CCR metastático indicaram que o CMAB009 (um dos códigos de biossimilares sendo estudado) aumentou a taxa de resposta global em relação ao irinotecano em monoterapia. Outro medicamento, o anlotinibe foi identificado na classe de inibidores multitirosina quinase, que possui ação em vários receptores que implicam no crescimento tumoral, na angiogênese e na progressão metastática do câncer. Os ensaios clínicos de fase 3 ainda estão em andamento com previsão de finalização em 2024. Resultados preliminares de fase 2 com o anlotinibe indicaram melhora em alguns desfechos. Por fim, foi identificado o medicamento encorafenibe, pertencente à classe de inibidor da proteína quinase BRAF, que possui resultados promissores em estudos de fase 2, tendo sido registrado, recentemente, nas agências EMA e FDA para os pacientes com CCR metastático com gene BRAF V600E mutado que apresentaram progressão com tratamentos anteriores. Motivados por esses resultados promissores em linhas posteriores de tratamento o esquema terapêutico com o encorafenibe associado a outros medicamentos vem sendo testado na população de pacientes com CCRm BRAF V600 mutado sem tratamento prévio. Os ensaios clínicos de todos os medicamentos identificados específicos para tratamento de primeira linha estão em andamento com previsão de finalização até 2025. De modo que é preciso continuar seu monitoramento a fim de observar os resultados e os impactos que as tecnologias estudadas possam apresentar no tratamento inicial dos pacientes com CCR metastático.