Rituximabe associado à quimioterapia com fludarabina e ciclofosfamida para o tratamento de primeira linha da leucemia linfocítica crônica / Rituximab associated with chemotherapy with fludarabine and cyclophosphamide for the first-line treatment of chronic lymphocytic leukemia

RESUMO

INTRODUÇÃO: A leucemia linfocítica crônica (LLC) é uma desordem linfoproliferativa, composta por linfócitos B redondos monomórficos envolvendo sangue periférico, medula óssea e órgãos linfoides. A maioria dos pacientes é assintomática ao diagnóstico e não requer tratamento. Outros apresentam a doença em estado de progressão, com necessidade de tratamento logo após o diagnóstico. A apresentação clínica geralmente é caracterizada por linfadenopatias palpáveis e/ou esplenomegalia, anemia, trombocitopenia, fadiga, febre, perda de peso não intencional, sudorese noturna e plenitude abdominal com saciedade precoce. A LLC também aumenta a vulnerabilidade a infecções por meio de alterações na imunidade humoral e mediada por células. É mais frequentemente diagnosticada entre homens, caucasianos, com idade entre 65 e 74 anos. O diagnóstico é estabelecido por hemograma, esfregaço sanguíneo e imunofenotipagem. Na avaliação do estadiamento são utilizados os sistemas Rai e Binet, baseados em indicadores físicos (presença de linfonodos, baço e/ou fígado aumentados) e parâmetros sanguíneos (anemia ou trombocitopenia). Para pacientes em boas condições físicas e ausência de comorbidades ou presença de comorbidades leves, a combinação de fludarabina, ciclofosfamida e rituximabe (FCR) pode ser utilizada como tratamento de primeira linha. PERGUNTA A associação entre rituximabe e quimioterapia (fludarabina e ciclofosfamida) é mais eficaz, segura e custoefetiva do que a quimioterapia isolada, em primeira linha de tratamento da leucemia linfocítica crônica (LLC)? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS Rituximabe associado à fludarabina e ciclofosfamida (FCR) apresentou redução de 41% no risco de óbito ou progressão da doença, quando comparado ao grupo que recebeu quimioterapia (FC) (HR 0,59; IC 95% 0,50- 0,69). A mediana de sobrevida livre de progressão (SLP) foi de 51,8 meses (IC 95% 46,2-57,6) para os indivíduos que receberam FCR em comparação a 32,8 meses (IC 95% 29,6-36,0) para quem recebeu FC. O benefício da FCR na SLP foi observado tanto para pacientes com idade < 0,0001). Dez óbitos ocorreram no grupo que recebeu FC, sendo que seis casos (60%) foram causados por infecção. No grupo que recebeu FCR ocorreram oito óbitos, desses, cinco casos (62,5%) foram relacionados à infecção. Com maior tempo de observação, o grupo tratado com FCR apresentou maior frequência de neutropenia prolongada graus 3 e 4, pelo período ≤ 1 ano após o final do tratamento, em comparação ao grupo que recebeu FC [FCR= 67 pacientes (16,6%) versus FC= 34 pacientes (8,6%); p-valor= 0,007]. Um ano após o final do tratamento a diferença não foi mais observada [FCR= 16 pacientes (4%) versus FC= 14 pacientes (3,5%); p-valor= 0,75). Toxicidade hematológica (p-valor= 0,04) e infecção bacteriana (p-valor= 0,004) foram mais frequentes entre os pacientes com 65 anos ou mais do que nos mais jovens. AVALIAÇÃO ECONÔMICA Foi realizada uma análise de custo-utilidade comparando o uso do FCR a FC, em tratamento de primeira linha para LLC, na perspectiva do SUS. O preço considerado para a tecnologia nessa análise foi de R$264,99. Por meio de uma análise de sobrevida particionada foi simulada uma coorte hipotética, com horizonte temporal de oito anos e taxa de desconto anual de 5%. O esquema de tratamento FCR apresentou custo de tratamento por paciente igual a R$ 29.106,99, um incremental de R$14.449,29, proporcionando ganho incremental de 0,5 QALYs (quality ajusted life years) e razão de custo-efetividade incremental (RCEI ou ICER) de R$28.564,07/QALY. As variáveis com maior impacto foram a utilidade da SLP e o custo do rituximabe a partir do segundo ciclo. Na análise de sensibilidade probabilística a maioria das simulações ficaram abaixo do limiar de R$40.000/QALY (1 PIB per capita). ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO O cálculo do impacto orçamentário (IO) foi realizado para um horizonte temporal de cinco anos e considera exclusivamente os custos dos esquemas terapêuticos. Foi considerado um market share de 60% do esquema de tratamento FCR no primeiro ano de incorporação, com aumento de 10% ao ano até o final do horizonte temporal. A população estimada a ser beneficiada pela incorporação da tecnologia foi de 7.098 pacientes por ano, número que corresponde ao número médio de Autorizações de Procedimentos de Alta Complexidade registradas por ano entre 2017 e 2021. Dessa forma o impacto orçamentário incremental variou de R$ 11.875.890,94 a R$ 26.776.069,32. RECOMENDAÇÕES INTERNACIONAIS As quatro agências de ATS avaliadas (NICE, SMC, CADTH e PBAC) recomendam o uso de rituximabe em combinação com fludarabina e ciclofosfamida como uma opção para o tratamento de primeira linha de LLC. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO Foram identificados sete medicamentos dois da classe de inibidores de tirosina quinase de Bruton administrados por via oral (orelabrutinibe e pirtobrutinibe), dois anticorpos monoclonais administrados por via intravenosa (ublituximabe e lirilumabe), duas vacinas peptídicas subcutâneas derivadas de PD-L1 e PD-L2 (IO-103 e IO-120 + IO-103) e um inibidor beta da proteína quinase C (MS-553) administrado por via oral. CONSIDERAÇÕES FINAIS A evidência clínica de eficácia e segurança apresentou superioridade do rituximabe em associação a fludarabina e ciclofosfamida, para indivíduos hígidos, mais jovens e sem comorbidades. Com relação a efetividade, o esquema FCR se mostrou custo-efetivo, com um ganho em QALY de 0,5 em comparação ao FC. A razão de custoefetividade incremental (RCEI ou ICER) foi de R$28.564,07/QALY (abaixo do limiar de 1 PIB per capita). PERSPECTIVA DO PACIENTE A chamada pública de número 02/2023 para participar da Perspectiva do Paciente sobre o tema foi aberta de 13/02/2023 a 26/02/2023 e duas pessoas se inscreveram. O participante relatou que foi diagnosticado com LLC em 2009, quando tinha 50 anos de idade. O estágio da doença foi considerado Rai II e Binet B, com risco intermediário. Realizou o tratamento com FCR, em seis ciclos de aplicações. O primeiro foi realizado com o paciente internado, em dois dias de aplicação, o primeiro com rituximabe e o seguinte com a fludarabina e ciclofosfamida. Os ciclos seguintes foram realizados em ambulatório. Ele relatou que teve evento adverso, como a perda de neutrófilos, mas ao fim dos seis ciclos, que foi em junho de 2010, já estava estabilizado e com a LLC em remissão. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC Os membros do Comitê de Medicamentos, presentes na 117ª Reunião Ordinária da Conitec, realizada no dia 28 de março de 2023, deliberaram por unanimidade que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar favorável à incorporação ao SUS do rituximabe associado à quimioterapia com fludarabina e ciclofosfamida para o tratamento de primeira linha da leucemia linfocítica crônica. Para essa recomendação, a Conitec considerou a tecnologia eficaz, segura e custo-efetiva. CONSULTA PÚBLICA Foi realizada entre 02/05/2023 e 22/05/2023 a Consulta Pública nº 15/2023. Foram recebidas 14 contribuições, sendo 10 pelo formulário para contribuições técnico-científicas e quatro pelo formulário para contribuições de experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. Das 10 contribuições técnico-científicas, sete foram de pessoa física (profissionais de saúde) e três de pessoa jurídica (organização de sociedade civil). Além das contribuições descritas no próprio formulário, também foram anexados quatro documentos dois ofícios da Associação Brasileira de Hematologia, Hemoterapia e Terapia Celular ­ ABHH; um ofício da Associação Brasileira de Linfoma e Leucemia ­ ABRALE e uma nota da Secretaria Estadual de Saúde de Minas Gerais ­ SES-MG. Todas as contribuições e documentos apresentaram argumentações favoráveis à recomendação preliminar da Conitec. Sobre as contribuições de experiência e opinião, foram quatro no total, todas enviadas por pessoas físicas, sendo três concordantes com a recomendação preliminar e uma que declarava não ter opinião formada sobre o tema. Todas as contribuições foram descritas no próprio formulário, nenhum documento foi anexado. Não foram enviadas contribuições discordantes da recomendação preliminar relacionadas às informações sobre evidências clínicas, avaliação econômica e impacto orçamentário. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC Os membros do Comitê de Medicamentos, presentes na 120ª Reunião Ordinária da Conitec, no dia 29 de junho de 2023, deliberaram por unanimidade, recomendar a incorporação do rituximabe associado à quimioterapia com fludarabina e ciclofosfamida para o tratamento de primeira linha da leucemia linfocítica crônica. Não foram acrescentadas informações durante a consulta pública que pudessem modificar a recomendação preliminar da Conitec. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 835/2023. DECISÃO Incorporar, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, o rituximabe associado à quimioterapia com fludarabina e ciclofosfamida para o tratamento de primeira linha.