Prévention d'événements cardiovasculaires et innocuité des inhibiteurs du SGLT2 comparativement aux inhibiteurs de la DPP-4 en contexte réel chez les personnes atteintes de diabète de type 2 / Prevention of cardiovascular events and safety of SGLT2 inhibitors compared to DPP-4 inhibitors in a real-world setting in patients with type 2 diabetes

INTRODUCTION: Les inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose de type 2 (SGLT2) constituent une nouvelle classe d'antidiabétiques oraux. Des essais comparatifs à répartition aléatoire ont indiqué qu'ils réduisaient le risque d'événements cardiovasculaires majeurs (ECM) chez les personnes atteintes de diabète de type 2. Plusieurs avis de sécurité entourant leur utilisation ont été émis, concernant notamment un risque accru d'infection sévère des voies urinaires, d'acidocétose diabétique et d'amputation des membres inférieurs. Toutefois, le risque d'événements cardiovasculaires ainsi que l'innocuité associés à leur utilisation dans un contexte de vie réelle demeurent incertains. MÉTHODOLOGIE Une étude de cohorte rétrospective multicentrique a été menée à l'aide des bases de données médico-administratives provenant de sept provinces canadiennes et de la base de données cliniques du Clinical Practice Research Datalink du Royaume-Uni. L'utilisation des trois nouvelles classes de médicaments antidiabétiques, soit les inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4), les inhibiteurs du SGLT2 et les analogues du glucagon-like peptide-1 (GLP-1), a été décrite pour les nouveaux utilisateurs entre 2016 et 2018. Une approche méthodologique incluant à la fois les nouveaux utilisateurs incidents et les nouveaux utilisateurs prévalents a permis de comparer les inhibiteurs du SGLT2 aux inhibiteurs de la DPP-4 quant au risque d'événements cardiovasculaires ainsi qu'à l'innocuité associés à leur utilisation. Les utilisateurs du SGLT2 ont été appariés à des utilisateurs de DPP-4 sur la base du score de propension le plus proche et selon un niveau comparable de traitement du diabète. Le critère d'évaluation principal était un ECM, défini comme un critère composite de l'infarctus du myocarde, de l'accident vasculaire cérébral ischémique ou d'un décès d'origine cardiovasculaire. Les critères secondaires comprenaient chacun des critères individuels des ECM en plus de la mortalité toutes causes confondues et d'une hospitalisation pour insuffisance cardiaque. Les critères secondaires visant à évaluer l'innocuité étaient l'urosepsie, l'acidocétose diabétique et l'amputation des membres inférieurs. Une cohorte a été créée pour l'ensemble des critères d'évaluation cardiovasculaire ainsi que pour chacun des trois critères d'évaluation portant sur l'innocuité. L'incidence de la gangrène de Fournier a également été évaluée de manière descriptive. Un modèle à risques proportionnels de Cox a été utilisé pour estimer les rapports de risques instantanés (RRI) ajustés et leurs intervalles de confiance (IC) à 95 % comparant l'utilisation des inhibiteurs du SGLT2 à celle des inhibiteurs de la DPP-4 selon une approche dite « telle que traitée dans la réalité ¼. Les analyses ont été réalisées pour chaque critère et dans chacune des régions participantes. Les résultats des sept provinces canadiennes et ceux provenant du Royaume-Uni ont ensuite été regroupés à l'aide d'une méta-analyse utilisant un modèle à effets aléatoires. RÉSULTATS Entre le 1er janvier 2016 et le 30 juin 2018, un total de 2 175 815 utilisateurs de médicaments antidiabétiques ont été identifiés, dont 166 722 nouveaux utilisateurs d'un inhibiteur du SGLT2 et 194 070 nouveaux utilisateurs d'un inhibiteur de la DPP-4. Parmi les utilisateurs de SGLT2, 36,0 % ont amorcé un traitement avec l'empagliflozine, 33,4 % avec la dapagliflozine et 30,6 % avec la canagliflozine. La proportion de nouveaux utilisateurs de DPP-4 ou de SGLT2 était généralement similaire entre les régions. Certaines variations dans les caractéristiques des nouveaux utilisateurs ont été observées entre les trois classes d'antidiabétiques et entre les régions à l'étude. Au total, 209 867 nouveaux utilisateurs de SGLT2 ont été appariés à 209 867 utilisateurs de DPP-4. Une diminution du risque d'ECM a été observée chez les personnes recevant un inhibiteur du SGLT2 comparativement à celles recevant un inhibiteur de la DPP-4 (RRI 0,76; IC à 95 % 0,69-0,84). Une diminution du risque a également été observée pour la mortalité toutes causes confondues (RRI 0,60; IC à 95 % 0,54-0,67) et les hospitalisations pour insuffisance cardiaque (RRI 0,43; IC à 95 % 0,37-0,51). Des résultats comparables ont été observés pour chacun des critères individuels des ECM. Une diminution du risque d'urosepsie a été observée chez les personnes recevant un inhibiteur du SGLT2 par rapport à celles recevant un inhibiteur de la DPP-4 (RRI 0,58; IC à 95 % 0,42-0,80). Le taux d'incidence brut de la gangrène de Fournier était similaire chez les utilisateurs de SGLT2 et de DPP-4 (0,08 contre 0,14 par 1 000 personnesannées). L'utilisation d'un inhibiteur du SGLT2 était également associée à un risque accru d'acidocétose diabétique comparativement à l'utilisation d'un inhibiteur de la DPP-4 (RRI 2,85; IC à 95 % 1,99-4,08). Aucune différence n'a cependant été observée pour le risque d'amputation des membres inférieurs entre ces deux classes de médicaments (RRI 0,88; IC à 95 % 0,71-1,09). CONCLUSIONS: Dans cette large étude de cohorte rétrospective multicentrique, l'utilisation d'un inhibiteur du SGLT2 est associée à une diminution du risque d'ECM comparativement à l'utilisation d'un inhibiteur de la DPP-4 chez les personnes atteintes de diabète de type 2. Des résultats comparables ont été observés pour les critères individuels des ECM, la mortalité toutes causes confondues et l'insuffisance cardiaque. L'utilisation d'un inhibiteur du SGLT2 est également associée à une diminution du risque d'urosepsie, mais à une augmentation du risque d'acidocétose diabétique. Aucune différence significative n'a été observée entre les utilisateurs de SGLT2 et de DPP-4 concernant l'amputation des membres inférieurs.

ABSTRACT

INTRODUCTION: Sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitors are a novel class of oral antidiabetics. Randomized controlled trials have shown that they reduce the risk of major adverse cardiovascular events (MACE) in patients with type 2 diabetes. A number of safety advisories concerning their use have been issued, specifically with regard to an increased risk of severe urinary tract infection, diabetic ketoacidosis and lower extremity amputation. However, the risk of cardiovascular events and the safety associated with the use of these inhibitors in a real-world setting remain uncertain. METHODOLOGY: A multicentre retrospective cohort study was conducted using medical administrative databases from seven Canadian provinces and the UK Clinical Practice Research Datalink clinical database. The use of the three novel classes of antidiabetic drugs, dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitors, SGLT2 inhibitors and glucagon-like peptide-1 (GLP-1) agonists, is described for new users between 2016 and 2018. A methodological approach including both incident and prevalent new users was used to compare SGLT2 inhibitors with DPP-4 inhibitors in terms of the risk of cardiovascular events and the safety associated with their use. SGLT2 users were matched to DPP-4 users based on the nearest propensity score and a comparable level of diabetes treatment. The primary endpoint was MACE, defined as a composite of myocardial infarction, ischemic stroke, or cardiovascular death. The secondary endpoints included each of the individual MACE endpoints in addition to all-cause mortality and hospitalization for heart failure. The secondary endpoints for evaluating safety were urosepsis, diabetic ketoacidosis, and lower extremity amputation. A cohort was created for all the cardiovascular endpoints and for each of the three safety endpoints. The incidence of Fournier's gangrene was evaluated descriptively. A Cox proportional risk model was used to estimate the adjusted hazard ratios (aHRs) and their 95% confidence intervals (CIs) comparing the use of SGLT2 inhibitors with that of DPP-4 inhibitors using an as-treated approach. Analyses were performed for each endpoint and for each of the participating jurisdictions. The results from the seven Canadian provinces and those from the United Kingdom were then pooled using random-effects meta-analysis. RESULTS: A total of 2,175,815 antidiabetic users were identified for the period from January 1, 2016 to June 30, 2018, including 166,722 new SGLT2 inhibitor users and 194,070 new DPP-4 inhibitor users. Among SGLT2 users, 36.0% initiated treatment with empagliflozin, 33.4% with dapagliflozin and 30.6% with canagliflozin. The proportions of new DPP-4 and new SGLT2 users were generally similar across the jurisdictions. Certain differences in the new users' characteristics were observed between the three classes of antidiabetics na between the jurisdictions involved. In all, 209,867 new SGLT2 users were matched to 209,867 DPP-4 users. A decrease in the risk of MACE was observed in the patients receiving an SGLT2 inhibitor compared with those receiving a DPP-4 inhibitor (HR 0.76; 95% CI 0.69-0.84). A decreased risk was also observed for all-cause mortality (HR 0.60; 95% CI 0.54-0.67) and hospitalizations for heart failure (HR 0.43; 95% CI 0.37- 0.51). Comparable results were obtained for each of the individual MACE endpoints. A decreased risk of urosepsis was observed in patients receiving an SGLT2 inhibitor compared to those receiving a DPP-4 inhibitor (HR 0.58; 95% CI 0.42-0.80). The crude incidence rate of Fournier's gangrene was similar in the SGLT2 and DPP-4 users (0.08 versus 0.14 per 1,000 person-years). Additionally, the use of an SGLT2 inhibitor was associated with an increased risk of diabetic ketoacidosis compared to the use of a DPP4 inhibitor (HR 2.85; 95% CI 1.99-4.08). However, no difference between these two classes of drugs was observed for the risk of lower extremity amputation (HR 0.88; 95% CI 0.71-1.09). CONCLUSIONS: In this large, multicentre retrospective cohort study, the use of an SGLT2 inhibitor was associated with a decreased risk of MACE relative to the use of a DPP-4 inhibitor in patients with type 2 diabetes. Comparable results were observed for the individual MACE endpoints, all-cause mortality, and heart failure. The use of an SGLT2 inhibitor was also associated with a decreased risk of urosepsis but an increased risk of diabetic ketoacidosis. No significant differences were found between the SGLT2 users and DPP-4 users in terms of lower extremity amputations.