Secuenciación de exoma completo en pacientes con discapacidad intelectual y/o trastorno del espectro autista / Whole exome sequencing in patients with intellectual disability and/or autism spectrum disorder

RESUMEN

CONTEXTO: Los trastornos del neurodesarrollo son un grupo heterogéneo de afecciones que afectan diversos aspectos del funcionamiento diario, principalmente el comportamiento, la memoria y capacidad de aprendizaje. Se estima que aproximadamente, al menos el 30% de estos trastornos tienen base genética. Entre estos trastornos se encuentran la discapacidad intelectual (DI) y el trastorno de espectro autista (TEA). La Academia Americana de Pediatría (AAP, de sus siglas en inglés American Academy of Pediatrics) define a la DI, como la discapacidad caracterizada por limitaciones tanto en el funcionamento intelectual como en el comportamiento expresado en habilidades conceptuales, sociales y prácticas adaptativas. La discapacidad del desarrollo se presenta antes de los 18 años y suele aparecer en la infancia o en los primeros años de vida, aunque en algunos casos no se puede diagnosticar hasta la edad de más de cinco años, cuando las medidas estandarizadas del desarrollo mental son más fiables y válidas. El retraso global del desarrollo (GDD, de sus siglas en inglés Global Develomental Delay) es el término que se suele reservar para pacientes menores de 5 años y se define por un retraso en dos o más de los siguientes dominios de desarrollo motricidad gruesa o fina, habla/ lenguaje, desarrollo cognitivo, desarrollo social/personal y alteraciones en las actividades diarias. Mientras que el termino DI, se aplica usualmente en niños mayores de cinco años, en los que se puede realizar test de coeficiente intelectual (CI) más confiables. Se estima que la prevalencia de GDD/DI es de entre el 1%-3% a nivel global. TECNOLOGÍA La secuenciación de exoma completo (WES, de sus siglas en inglés whole exome sequencing) pertenecen a un grupo de tecnologías denominado secuenciación de nueva generación (NGS, de sus siglas en inglés next generation sequencing) o secuenciación masiva en paralelo. Se trata de estudios diagnósticos que permiten una rápida secuenciación de grandes cantidades de segmentos de ADN, incluyendo genomas completos. El exoma es el componente del genoma que codifica la producción de proteínas, aunque también puede incluir exones no codificantes. Comprende aproximadamente el 1% del genoma y es, hasta el momento, el componente que más probablemente incluya mutaciones interpretables que derivan en fenotipos clínicos. La secuenciación de exoma completo es una alternativa de menor costo que la secuenciación completa de genoma (WSG, de sus siglas en inglés whole genome sequencing). OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la evidencia disponible acerca del desempeño diagnóstico, eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de la secuenciación de exoma completo (WES) para pacientes con discapacidad intelectual o transtornos del espectro autista. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas, en buscadores genéricos de internet, y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), evaluaciones económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de diferentes sistemas de salud. RESULTADOS: Se incluyeron, tres RS, tres GPC, dos evaluaciones económicas, y ocho informes de políticas de cobertura del uso de secuenciación de exoma completo para el diagnostico de pacientes con discapacidad intelectual y trastorno del espectro autista. CONCLUSIONES: Evidencia de baja calidad sugiere que el uso de secuenciación de exoma completo (WES, por sus siglas en inglés whole exome sequencing) en pacientes con discapacidad intelectual y/o trastornos del espectro autista podría presentar un mayor rendimiento diagnóstico en comparación con las pruebas genéticas estándares. Esto permitiría introducir cambios en el tratamiento y/o manejo clínico del paciente. Sin embargo, el impacto en salud a corto y lago plazo, luego de realizado el diagnóstico es, hasta el momento, desconocido por lo que su beneficio clínico se estima como incierto. A su vez, su uso en la práctica clínica diaria presenta, potenciales efectos negativos, no evaluados hasta el momento, y dilemas éticos relacionados a hallazgos incidentales en el análisis del material genético de los pacientes. Las guías de práctica clínica relevadas, no mencionan el empleo de secuenciación de exoma completo como parte del algoritmo diagnóstico en estas patologías. Ninguno de los agentes financiadores de salud relevados la incluyen en su listado de tecnologías con cobertura; con excepción de Brasil que sugiere el uso de WES en el algoritmo diagnóstico, aunque solo de los pacientes con discapacidad intelectual. En Argentina, esta tecnología no se encuentra incluida en el Programa Médico Obligatorio. Las evaluaciones económicas relevadas, muestran que el uso de esta tecnología podría significar um ahorro en el costo de estudios diagnósticos innecesarios. A pesar de los resultados, se debe considerar que estos trabajos se realizaron con población pequeña, asumiendo escenarios hipotéticos, por lo que su costo-efectividad para la Argentina se podría definir como incierta.