Resumo
A esporotricose é uma das micoses de maior relevância para a espécie felina, tanto pelas suas implicações ao gato como pelo seu potencial zoonótico. A diretriz terapêutica referenciada com maior taxa de sucesso é a associação de itraconazol (ITL) com iodeto de potássio (KI). Especificamente sobre a esporotricose, sabe-se que a espécie felina apresenta falhas na imunidade inata e na formação de granulomas que controlem a micose. Desse modo, a utilização de imunomoduladores como a timomodulina pode ser determinante no prognóstico desses pacientes. O objetivo central dessa tese foi avaliar através de um estudo clínico prospectivo, o potencial terapêutico da timomodulina em gatos com esporotricose cutânea disseminada, assim como pesquisar possíveis fatores preditivos de prognóstico na esporotricose nessa população. Durante o desenvolvimento da tese foram desenvolvidos três artigos que resultaram no cumprimento dos objetivos propostos. O primeiro artigo foi oriundo do estudo de um caso clínico de esporotricose tratada com imunomodulador. O artigo 2 foi uma revisão sobre os imunomoduladores utilizados em gatos, e por fim o último artigo apresentou um estudo prospectivo avaliando e comparando o tratamento convencional para a esporotricose com o tratamento convencional acrescido do fármaco imunomodulador timomodulina. No primeiro artigo foi utilizado 5mg/kg de timomodulina associada ao ITL (100mg/gato) e KI (5mg/kg) em felino com esporotricose e após 65 dias observou-se remissão completa das lesões. No terceiro estudo os animais foram segregados em dois grupos, sendo o G1 tratado com ITL (100mg/gato), KI (5mg/kg), uma vez ao dia, associada à timomodulina (4mg/kg) e o G2 ITL (100mg/gato) e KI (5mg/kg) uma vez ao dia. Os felinos foram submetidos a avaliação clínica, hematológica e bioquímica em três momentos: antes do início do tratamento (M0), após 5 a 7 semanas de tratamento (M1) e após 13 a 15 semanas de tratamento (M2). A avaliação clínica envolveu o monitoramento do escore de condição corporal (E.C.C.) e a evolução das lesões no decorrer do tratamento sendo classificada em cura clínica quando houve remissão completa das lesões, estabilização quando não houve melhora nem piora, e piora clínica quando houve aumento do número ou tamanho das lesões. Para avaliação hematológica e bioquímica foram realizadas colheitas de amostras de sangue para realização de hemograma e bioquímicos: alanina aminotransferase, fosfatase alcalina, ureia e creatinina. Ao término do estudo o G1 apresentou significativa maior taxa de sobrevivência (93,6%) que o G2 (53%) (p<0,02), além disso, os pacientes do G1 apresentaram melhora dos parâmetros clínicos precocemente que o G2, especialmente relacionados à remissão dos sinais extra cutâneos e progresso do E.C.C, sendo ambos os fatores associados ao melhor prognóstico (p<0,02). A associação da timomodulina ao itraconazol e ao iodeto de potássio melhorou o prognóstico de gatos com esporotricose cutânea disseminada e não apresentou efeitos colaterais adicionais.
Sporotrichosis is one of the most important mycoses for the feline species, both for its implications for the cat and for its zoonotic potential. The most successful referenced therapeutic guideline is the association of itraconazole (ITL) with potassium iodide (KI). Specifically about sporotrichosis, feline species are known to have failures in innate immunity and formation of ringworm-controlling granulomas. Thus, the use of immunomodulators such as thymomodulin may be determinant in the prognosis of these patients. The aim of this thesis was to evaluate, through a prospective clinical study, the therapeutic potential of thymomodulin in cats with disseminated cutaneous sporotrichosis, as well as to investigate possible prognostic predictors of sporotrichosis in this population. During the development of the thesis, four articles were developed that resulted in the fulfillment of the proposed objectives. The first article came from the study of a clinical case of immunomodulator-treated sporotrichosis. Article 2 was a review on immunomodulators used in cats, and finally the last article presented a prospective study evaluating and comparing conventional treatment for sporotrichosis with conventional treatment plus the immunomodulatory drug timomodulin. In the first article, 5mg / kg of ITL-associated timomodulin (100mg / cat) and KI (5mg / kg) were used in feline with sporotrichosis and after 65 days complete remission of the lesions was observed. In the third study the animals were segregated into two groups: G1 treated with ITL (100mg / cat), KI (5mg / kg) once daily associated with thymomodulin (4mg / kg) and G2 ITL (100mg / cat) cat and KI (5mg / kg) once a day. The cats were submitted to clinical, hematological and biochemical evaluation at three moments: before the beginning of treatment (M0), after 5 to 7 weeks of treatment (M1) and after 13 to 15 weeks of treatment (M2). The clinical evaluation involved monitoring the body condition score (ECC) and the evolution of the lesions during the treatment, being classified as clinical cure when there was complete remission of the lesions, stabilization when there was no improvement or worsening, and clinical deterioration when there was an increase in the condition. number or size of lesions. For hematological and biochemical evaluation, blood samples were collected for blood count and biochemical tests: alanine aminotransferase, alkaline phosphatase, urea and creatinine. At the end of the study, G1 had a significantly higher survival rate (93.6%) than G2 (53%) (p <0.02). In addition, patients in G1 showed earlier improvement in clinical parameters than G2. especially related to remission of extra-cutaneous signs and ECC progress, both factors being associated with better prognosis (p <0.02). The combination of timomodulin with itraconazole and potassium iodide improved the prognosis of cats with disseminated cutaneous sporotrichosis and had no additional side effects.
Resumo
Os neoplasmas estão entre as afecções de maior importância na medicina humana e veterinária. Entre as diretrizes terapêuticas mais utilizadas está a administração de agentes antineoplásicos como a carboplatina, a qual é eficaz no tratamento de carcinomas, entretanto possui efeitos colaterais, como a mielossupressão e a liberação excessiva de radicais livres. Nesse contexto, objetivou-se avaliar o balanço oxidativo de cães submetidos a quimioterapia, assim como a utilização dos extratos aquosos de Triticum aestivum (trigo) e de Hibiscus rosa-sinensis (HRS) como adjuvante na terapia antineoplásica com carboplatina em modelo murino. Para avaliação do balanço oxidativo em caninos foram selecionados oito cães, quatro com câncer e quatro hígidos, sendo mensurada a atividade da Paraoxanase 1 (PON1) no momento que antecedeu a aplicação do agente antineoplásico (dia 0) e sete dias após a aplicação (dia 7). Foi constatado que no dia zero os pacientes oncológicos caninos (G1) apresentaram menor atividade da PON1 do que os cães do (G2) (p<0,05), além disso, a atividade dessa enzima foi ainda mais comprometida após a administração de fármacos antineoplásicos (p<0,05), sugerindo a necessidade de administração de compostos antioxidantes para esses pacientes. Para avaliar o potencial dos extratos aquosos de trigo e HRS como adjuvantes na terapia antineoplásica, foram utilizadas 48 ratas, aleatoriamente distribuídas em seis grupos: G1 - testemunha tratado com solução fisiológica; G2 - controle tratado com solução fisiológica; G3 - tratado com 100 mg/kg de extrato aquoso de trigo; G4 - tratado com 400 mg/kg de extrato aquoso de trigo; G5 - tratado com 125mg/kg de extrato aquoso de HRS; e G6 - tratado com 250mg/kg de extrato aquoso de HRS. Administrou-se 300 mg/m² de carboplatina por via intraperitoneal no dia 0 nos grupos G2, G3, G4, G5 e G6, enquanto o G1 recebeu 1mL de solução fisiológica pela mesma via. Os animais foram tratados diariamente durante 21 dias por gavagem orogástrica de acordo com seu grupo experimental. Foi coletado sangue dos animais para realização de hemograma e avaliação dos parâmetros bioquímicos alanina aminotransferase, fosfatase alcalina, ureia e creatinina nos dias três, sete e 21, com a avaliação da atividade da Paroxanase 1 no dia três. No dia 21 foi realizada a eutanásia das ratas e coletado aspirados da medula óssea para realização do mielograma e fragmentos do rim e do fígado para análise histológica. Os efeitos adversos da carboplatina foram confirmados pelas alterações observadas no G2 quando comparado ao G1. Foram observados resultados promissores com relação ao balanço oxidativo no G3, G4, G5 e G6, devido aos animais desse grupo apresentarem atividade da PON1 superior ao G2 (p<0,05). Os mesmos grupos apresentaram contagem de leucócitos totais superiores ao G2, sendo significativamente superior no G4, G5 e G6 no dia 21 (p<0,05). Os mielogramas dos animais tratados com extratos vegetais não apresentaram as evidentes alterações de parâmetros que foram observadas no G2 (queda de células eritróides e aumento de neutrófilos segmentados e promielócitos) (p<0,05), indicando uma compensação do efeito da carboplatina. Os parâmetros bioquímicos e histopatológicos avaliados encontravam-se dentro do esperado para espécie em todos os animais. Nas condições deste estudo, os extratos aquosos de trigo e Hibiscus rosa-sinensis mostraram-se seguros nas doses utilizadas e uteis no tratamento da mielossupressão e liberação excessiva de radicais livres induzidas pelo fármaco carboplatina.
Cancer is one of the most important diseases in human and veterinary medicine. Among the most commonly used therapeutic guidelines is the administration of anticancer agents such as carboplatin, which is effective in treating carcinomas, but has side effects such as myelosuppression and excessive release of free radicals. This study proposed to assess the oxidative balance of dogs undergoing chemotherapy, as well as the use of aqueous extracts of wheat and Hibiscus rosasinensis (HRS) as adjuvants to antineoplastic therapy with carboplatin in rats. To assess the oxidative balance of dogs, eight animals were selected, four cancer patients and four healthy witnesses, and the seric Paraoxanase 1 (PON1) activity was measured before and after the application of antineoplastic agents. Cancer patients were found to exhibit lower activity of PON1 (p<0.05), furthermore, the activity of this enzyme was further compromised after the administration of anticancer drugs (p<0.05). To assess the potential of aqueous extracts of wheat and HRS as adjuvants in antineoplastic therapy, 48 rats were randomly divided into six groups: G1 - witness treated with saline solution; G2 - control treated with saline solution; G3 - treated with 100 mg/kg of wheat aqueous extract; G4 - treated with 400 mg/kg of wheat aqueous extract; G5 - treated with 125mg/kg of HRS aqueous extract; and G6 - treated with 250 mg/kg of HRS aqueous extract. Three hundred mg/m² of carboplatin was administered intraperitoneally on day zero in groups G2, G3, G4, G5 and G6, while the G1 received 1mL of saline. The animals were treated daily for 21 days by orogastric gavage according to their experimental group. Blood samples were collected from animals for CBC, and blood biochemistry on days three, seven, and 21, Paroxanase1 was assessed on day three. On day 21 the animals were euthanaized and bone marrow, kidney, liver tissues were collected. The adverse effects of carboplatin were confirmed by the changes observed in G2 when compared to G1. Promising results were observed with respect to the oxidative balance in G3, G4, G5 and G6. Animals in these groups present activity of the PON 1 higher than the G2 (p <0.05). The same groups had higher counts of total leukocytes than G2, being significantly higher in G4, G5, and G6 on day 21 (p <0.05). The myelograms of animals treated with plant extracts did not show the overt parameter changes that were observed in G2 (reduction of erythroid cells and increased segmented neutrophils and promyelocytes) (p<0.05), indicating a compensation of the effect of carboplatin . Biochemical and histopathological parameters were within the expected range for the species in all animals. In our study, the aqueous extracts of wheat and HRS proved to be safe at the doses used and useful in the treatment of myelosuppression and excessive release of free radicals induced by the drug carboplatin.