Efeito da emulsão lipídica intravenosa, e sua associação com diazepam, em coelhos

As emulsões lipídicas intravenosas (ELI) estão sendo utilizadas no tratamento de intoxicações por anestésicos locais e outros fármacos lipofílicos. O mecanismo preciso pelo qual essa terapia apresenta benefício ainda não é completamente compreendido, mas acredita-se que há envolvimento de efeito de partição e modulação farmacocinética. A abrangência do efeito de partição sugere a possibilidade de interação entre a ELI e outros fármacos lipofílicos administrados terapeuticamente, como o diazepam (DZ). Uma vez que o DZ é lipofílico, é possível que o uso da ELI interfira na sua distribuição e, consequentemente, no seu efeito clínico, porém a modulação farmacocinética da infusão lipídica sobre este fármaco ainda não foi determinada. O objetivo deste estudo foi avaliar o efeito clínico da terapia com ELI em coelhos medicados com DZ e a segurança desta terapia. Foram utilizados 30 coelhos Nova Zelândia machos, adultos, distribuídos aleatoriamente em cinco grupos (n=6). Três grupos receberam DZ (1,0 mg/kg, IV). Destes, um não recebeu qualquer tratamento, enquanto os outros dois foram tratados com ELI (Lipovenos® MCT 20%) ou ringer com lactato (bolus inicial de 1,5 mL/kg seguido de infusão contínua na taxa de 0,25 mL/kg/min durante 30 minutos). O quarto grupo recebeu somente a infusão de emulsão, enquanto o quinto recebeu somente ringer com lactato. Estes animais foram submetidos a sucessivos exames neurológicos, exames físicos gerais e monitoração da pressão arterial durante 100 minutos. Amostras de sangue foram coletadas para realização de hemogasometria, análise hematológica e bioquímica sérica. Ao final do experimento, todos os animais foram eutanasiados e a necropsia foi imediatamente realizada, com coleta de amostras teciduais de pulmão, rim, fígado e pâncreas para análise por microscopia óptica e eletrônica. Concluiu-se que a emulsão lipídica não interferiu no efeito sedativo do DZ, e não causou efeitos clínicos adversos, apesar de transitória acidose metabólica, sendo o protocolo utilizado considerado seguro

Intravenous lipid emulsions (ILE) are being used to reverse intoxications by local anesthetics and other lipophilic drugs. The precise mechanism by which this therapy acts in intoxications is not completely understood, but it is believed that there is a partition effect and pharmacokinetic modulation. On the other hand, the partition theory suggests that an interaction between ILE and other therapeutically administered lipophilic drugs, such as diazepam (DZ), is possible. Since DZ is a lipophilic drug, it is possible that the use of ILE interferes with its distribution and, consequently, clinical effect, however the pharmacokinetic modulation of ILE on it has not been determined. The aim of this study was to evaluate the clinical effect of ILE therapy in rabbits medicated with DZ, and assess if the protocol used was safe. Thirty adult male New Zealand rabbits were used and randomly allocated to five groups (n=6). Three groups received DZ (1,0 mg/kg, IV). One of them did not receive any treatment, while the other two were treated with ILE (Lipovenos® MCT 20%) or lactated ringer solution (initial bolus of 1.5 mL/kg followed by continuous infusion at the rate of 0.25 mL/kg/min for 30 minutes). The fourth group only received lipid emulsion, while the fifth received only lactated ringer solution. All animals were submitted to successive routine exams, neurological exams and arterial blood pressure monitoring for 100 minutes. Blood samples were collected for hematological, serum biochemical and blood gas analysis. At the end of the experiment, all animals were euthanized, and necropsy was immediately performed. Tissue samples from lung, kidney, liver and pancreas were collected for optical and electron microscopy analysis. It was concluded the ILE did not interfere with DZs sedative effect, or cause significant adverse effects, despite transitory metabolic acidosis, and the protocol used was considered safe.

Emulsão Lipídica no Tratamento de Coelhos Nova Zelândia Intoxicados pela Ivermectina

Na medicina veterinária intoxicações acidentais pela ivermectina, um fármaco de alta lipofilicidade, são frequentes, e um antídoto não é conhecido. A utilização da emulsão lipídica intravenosa (ELI) no tratamento de intoxicações por agentes lipofílicos está se tornando cada vez mais comum. Existem relatos da utilização desta terapia na intoxicação por ivermectina, porém ao conhecimento do autor ainda não existem estudos experimentais controlados para avaliar o efeito deste tratamento. O objetivo deste trabalho foi observar as alterações manifestadas por coelhos Nova Zelândia intoxicados pela ivermectina, e o efeito da ELI nestes animais, além de avaliar a segurança desta terapia. Foram utilizados 24 coelhos da raça Nova Zelândia divididos aleatoriamente em quatro grupos (n=6). No momento zero foi administrada ivermectina por via nasogástrica na dose de 8ml/kg (80mg/kg) em três grupos, enquanto o quarto grupo recebeu o mesmo volume de solução fisiológica. Dos grupos expostos à ivermectina o primeiro não recebeu tratamento posterior, enquanto três horas após a administração da ivermectina, o segundo recebeu infusão de ringer lactato (bolus inicial de 2ml/kg seguido por infusão contínua na taxa de 0,25ml/kg/min durante 60 minutos) e o terceiro recebeu infusão de emulsão lipídica a 20% na mesma dose. O quarto grupo recebeu somente a infusão lipídica. Todos os animais foram submetidos à avaliação clínica e neurológica nos tempos zero, uma hora e meia, três, quatro e seis horas, e à coleta de sangue para análise hematológica e bioquímica nos tempos zero, três, quatro e seis horas. A análise hematológica consistiu de realização de hemograma completo, enquanto a bioquímica de mensuração sérica das concentrações de ureia, creatinina, triglicérides, colesterol, glicose, albumina e proteína total, e da atividade das enzimas alanina aminotransferase, aspartato aminotransferase, gama-glutamiltransferase e fosfatase alcalina. Os animais foram eutanasiados no momento seis horas, imediatamente após a qual foram coletadas amostras de rim, fígado, encéfalo e gordura para análise toxicológica baseada na quantificação da ivermectina, extraída pelo método modificado de QuEChERS e detecção por cromatografia líquida de alta eficiência seguida de espectrometria de massa. Para posterior análise histopatológica, também foram obtidas amostras de rim, fígado, encéfalo e baço. Todos os animais expostos à ivermectina manifestaram alteração clínica compatível com intoxicação por este fármaco, como bradpineia, hipotermia e, principalmente, alterações neurológicas. Dentre as alterações neurológicas foi observada alteração na postura e estado mental, alteração dos nervos cranianos, da marcha, dos reflexos posturais e miotáticos, do tônus e do padrão respiratório, presença de tremores e alteração na capacidade de retornar à posição inicial quando colocados em decúbito dorsal. Alguns animais apresentaram manifestações compatíveis com alterações de neurônio motor inferior, as quais não são encontradas com frequência neste tipo de intoxicação. A ivermectina causou aumento intenso na concentração sérica de glicose e triglicérides, e aumento de ureia e creatinina dentro dos valores de normalidade da espécie. Em associação às observações histopatológicas dos órgãos coletados, concluiu-se que a intoxicação por ivermectina não causou lesão renal ou hepática significativa, assim como não resultou em alteração histopatológica nestes órgãos, no encéfalo e baço. A análise toxicológica demonstrou maior acúmulo de ivermectina no tecido gorduroso e no fígado, seguido do rim e, por último, encéfalo. Os animais que receberam a infusão de ELI não apresentaram melhora clínica significativa ou alteração na concentração de ivermectina nos órgãos. É possível, porém, que caso o tratamento fosse realizado mais cedo, ou a monitoração fosse mantida por um período maior, um efeito da emulsão sobre estes parâmetros teria sido observado. A ELI se mostrou clinicamente e histologicamente segura, apesar de causar aumento significativo na concentração sérica de triglicérides e colesterol.

Accidental poisonings by ivermectin, a highly lipophilic drug, are common in veterinary medicine, but still no antidote is known. The use of intravenous lipid emulsions (ILE) in toxicosis caused by lipophilic agents is becoming more common each day. Although there are reports of the use of this therapy in ivermectin poisoning, to the author's knowledge there are no experimental controlled studies to assess the effect of this treatment. The aim of this study was to observe the changes caused by ivermectin toxicity in New Zealand rabbits, the effect of ILE in these animals, and to evaluate the safety of this therapy. Twenty four New Zealand rabbits where randomly divided into four groups (n = 6). At time zero ivermectin was given through nasogastric tube at a dose of 8ml/kg (80mg/kg) to three groups, while the fourth group received the same volume of saline. Of the three groups exposed to ivermectin, the first did not received further treatment, while, three hours after this drug was administrated, the second received lactated Ringer intravenous infusion (initial bolus of 2ml/kg followed by continuous infusion at the rate of 0.25ml/kg/min for 60 minutes) and the third received 20% lipid emulsion at that same rate. The fourth group only received lipid emulsion. All animals underwent clinical and neurological evaluation at time zero, one and a half, three, four and six hours, and blood sampling for hematological and biochemical analysis at time zero, three, four and six hours. Hematological analysis consisted of complete blood count, while serum biochemistry consisted of measurement of urea, creatinine, triglycerides, cholesterol, glucose, albumin and total protein concentrations, and alanine aminotransferase, aspartate aminotransferase, gamma glutamyl transferase and alkaline phosphatase enzyme activity. Animals were euthanized six hours after ivermectin or saline was administrated, after which kidney, liver, brain and fat samples were immediately collected for toxicological analysis. This was based on quantification of ivermectin, extracted by the modified method of QuEChERS and detected by high-performance liquid chromatography followed by spectrometric mass. For histopathologic analysis, kidney, liver, brain and spleen samples were also obtained. All animals exposed to ivermectin manifested clinical changes consistent with toxicosis, such as bradypnea, hypothermia and, most commonly, neurological alterations. Among the neurological changes, altered posture, mentation, cranial nerves, gait, postural and myotatic reflexes, muscle tone and breathing patterns, as well as the presence of tremors and impaired ability to return to the starting position when placed in the supine dorsal recumbent position were observed. A few animals showed manifestations compatible with lower motor neuron lesion, which are not frequently found in this type of poisoning. Ivermectin caused intense increase in serum glucose and triglyceride levels, and increased urea and creatinine, but these remained within the reference range. With these findings, associated with the pathological observations in the organs sampled, it was concluded that ivermectin poisoning caused no significant liver or kidney damage, as well as no liver, kidney, brain and spleen histopathologic change. Toxicological analysis showed greater ivermectin concentration in adipose tissue and liver, followed by kidney and, finally, brain. The animals that received ILE infusion showed no significant clinical improvement or change in ivermectin concentration. It is possible, however, that if the treatment was performed earlier or monitoring was maintained for a longer period, an effect of the ILE on these parameters would have been observed. Lipid emulsion infusion was considered clinically and histologically safe, despite causing a significant increase in serum triglycerides and cholesterol