Caryocar villosum attenuates inflammation by inhibiting CXCL1 activation and peripheral hyperalgesia through opioid pathway modulation / Caryocar villosum atenua a inflamação ao inibir a ativação de CXCL1 e a hiperalgesia periférica por meio da modulação da via opioide

The oil of Caryocar villosum is used in Amazonian folk medicine to treat pain and inflammatory conditions. So, we assessed the anti-inflammatory and antinociceptive properties of the ethanolic extract obtained from the fruit peels of this species. The acetic acid-induced writhing, carrageenan-induced mechanical hyperalgesia, formalin, carrageenan-induced paw edema and carrageenan-induced peritonitis tests were used on mice. The C. villosum ethanolic extract significantly inhibited the number of abdominal writhes, mechanical hyperalgesia and paw licking time in the second phase of the formalin test. At a dose of 300 mg kg-1, the extract also significantly reduced the volume of edema formed in the late phase and reduced the recruitment of leukocytes and neutrophils in the peritoneal cavity, as well as CXCL1 chemokine levels. It is suggested that the extract attenuates the leukocyte recruitment by inhibiting the CXCL1 activation. The peripheral antinociceptive activity occured through opioid pathway modulation because pretreatment with C. villosum ethanolic extract reversed the naltrexone-induced antinociception.(AU)

O óleo de Caryocar villosum é usado na medicina popular amazônica para tratar dores e condições inflamatórias. Assim, avaliamos as propriedades antiinflamatórias e antinociceptivas do extrato etanólico obtido das cascas dos frutos desta espécie. Os testes de contorções induzidas por ácido acético, hiperalgesia mecânica induzida por carragenina, formalina, edema de pata induzido por carragenina e peritonite induzida por carragenina foram usados em camundongos. O extrato etanólico de C. villosum obtido das cascas dos frutos inibiu significativamente o número de contorções abdominais, a hiperalgesia mecânica e o tempo de lambida da pata na segunda fase do teste de formalina. Na dose de 300 mg kg-1, o extrato também reduziu significativamente o volume de edema formado na fase tardia e reduziu o recrutamento de leucócitos e neutrófilos na cavidade peritoneal, bem como os níveis de quimiocina CXCL1. Sugere-se que o extrato atenua o recrutamento de leucócitos por meio da inibição da ativação de CXCL1. A atividade antinociceptiva periférica ocorre por meio da modulação da via opioide pois o pré-tratamento com o extrato etanólico de C. villosum reverteu a antinocicepção induzida pela naltrexona.(AU)

NF-kB mediated CX3CL1 activation in the dorsal root ganglion contributes to the maintenance of neuropathic pain induced in adult male Sprague Dawley rats

Purpose: To evaluate the role of CX3CL1 and NF-B in the lumbar disc herniation induced neuropathic pain. Methods: After LDH induced by implantation of autologous nucleus pulposus (NP) on the left L5 nerve root was established, mechanical thresholds and thermal hyperalgesia were tested at relevant time points during an observation period of 28 days. Expression of CX3CL1 and NF-Bin the dorsal root ganglion (DRG) were performed by using Western blotting and RT-PCR. Results: Implantation of autologous nucleus pulposus (NP) induced neuropathic pain, associated with increased mRNA and protein expression of CX3CL1 in the DRG. Moreover, intrathecal injection of neutralizing antibody against CX3CL1 could attenuates LDH-induced persistent pain hypersensitivity. Interestingly, NF-B activation in the DRGs were found in LDH-induced neuropathic pain. Furthermore, NF-B downregulation by p65 inhibitor PDTC markedly alleviated LDH-induced mechanical allodynia and thermal hyperalgesia in rat. Importantly, CX3CL1 neutralizing antibody (10 g/10 l, i.t.) reduces p-p65 protein level in DRG Conclusions: CX3XL1 could regulate LDH-induced neuropathic pain through NF-B pathway. Targeting CX3CL1 and NF-B may represent a potential treatment for neuropathic pain caused by LDH.(AU)

Histologic and inflammatory lamellar changes in horses with oligofructose-induced laminitis treated with a CXCR1/2 antagonist / Alterações histológicas e inflamatórias no tecido laminar de equinos submetidos ao modelo de laminite por oligofrutose e tratados com um antagonista para CXCR1/2

With the hypothesis that blocking chemokine signaling can ameliorate acute laminitis, the aim was to evaluate the therapeutic effect of intravenous DF1681B, a selective antagonist for CXCR1 and CXCR2 (chemokine receptors), in an oligofructose equine laminitis model. To twelve mixed breed clinically healthy hoses with no previous history of hoof-related lameness was administered oligofructose (10g/kg given by nasogastric tube) and divided into two groups: treated (intravenous DF1681B at 30mg/kg 6, 12, 18, and 24h after oligofructose) and non-treated groups. Laminar biopsies were performed before and 12, 36, and 72h after administering oligofructose. Samples were stained with periodic acid-Schiff (PAS) and scored from 0 to 6 according to epidermal cell and basal membrane changes. The IL-1β, IL-6, and CXCL1 RNA expressions were determined by RT-PCR. Parametric and non-parametric tests were used to compare times within each group (P<0.05). The PAS grades and IL-1β and IL-6 RNA expression increased in the non-treated group, but remained constant in the treated horses. In conclusion, DF1681B therapy reduced laminar inflammation and epidermal deterioration in treated horses. CXCR1/2 blockage should be considered therapeutically for equine acute laminitis(AU)

A expressão de quimiocinas e a infiltração de leucócitos no tecido laminar são característicos de laminite aguda de equinos. O presente estudo avaliou o efeito terapêutico da administração intravenosa de DF1681B , um antagonista seletivo para CXCR1 e CXCR2 (receptores de quimiocinas), em um modelo de laminite equina por oligofrutose. Utilizaram-se doze cavalos sem raça definida, compreendendo quatro machos e oito fêmeas não gestantes, com idade (média ±SD) 7±3,5 anos, pesando 305±35kg e com uma pontuação média de condição corporal de 5±1/9. Os indivíduos elegíveis eram clinicamente saudáveis, sem história prévia de claudicação relacionados ao casco. Após administração de oligofrutose (10g/kg por sonda nasogástrica), os animais foram divididos em dois grupos: tratado (30mg/kg de DF1681B intravenosa, 6, 12, 18 e 24h após a oligofrutose) e não tratado, que recebeu placebo. Biópsias laminares foram realizadas antes e 12, 36 e 72h após a administração de oligofrutose. As amostras foram coradas com ácido periódico de Schiff (PAS) e classificadas de 0-6 de acordo com alterações nas células epidérmicas e na membrana basal. Também determinaram-se as expressões gênicas de IL-1β, CXCL1 e IL-6 por RT-PCR. Testes paramétricos e não paramétricos foram utilizados para comparar os momentos em cada grupo (P<0,05). Estatisticamente, os graus PAS e as expressões de IL-1β e IL-6 se elevaram após a indução no grupo não tratado, mas se mantiveram constantes nos cavalos tratados. Em conclusão, a terapia por DF1681B reduziu a inflamação laminar e a deterioração epidérmica em equinos submetidos ao modelo de intoxicação por oligofructose. O bloqueio de receptores CXCR1/2 deve ser considerado como uma opção terapêutica para prevenção da laminite aguda de equinos(AU)

Avaliação clínica e hematológica de equinos submetidos ao modelo de laminite por oligofructose, tratados ou não com um agente antagonista de receptores CXCR1/2 / Clinical and hematological evaluation of horses subjected to oligofructose-induced laminitis treated or not with a CXCR1/2 antagonist

O recrutamento de leucócitos aos tecidos é uma parte essencial da resposta imune inata e esse processo de forma desregulada pode resultar em lesões aos tecidos. Assim, a infiltração de leucócitos tem sido implicada na patogênese de laminite aguda em equinos. Os objetivos dessa pesquisa foram verificar a ação da ICXCR1/2 sobre os sinais clínicos e parâmetros hematológicos de cavalos com laminite induzida por oligofrutose. Doze equinos receberam oligofrutose (10g/kg de peso vivo PO) no tempo 0 e foram divididos em 2 grupos: tratados (30mg/kg p.v. ICXCR1/2 IV, nos tempos 6, 12, 18 e 24 h) e não tratados. As frequências cardíaca e respiratória, temperatura retal, coloração de membranas mucosas, presença e intensidade de pulso digital, sensibilidade ao exame com pinça de casco e grau de claudicação segundo Obel, bem como parâmetros hematológicos e bioquímicos (hemograma e as concentrações sanguíneas de glicose, uréia, creatinina, ALT, AST, FA, GGT, bilirrubina total e proteína total) foram aferidos nos tempos 0, 6, 12, 18, 24, 36, 48, 60 e 72 horas . O modelo usando oligofructose foi adequado para induzir sinais de laminite e de sinais de endotoxemia, como diarreia, febre e leucocitose em cavalos sem raça definida de origem nacional. Também, não foram observadas quaisquer reações adversas clínicas ou hematológicas relacionadas ao uso intravenoso do antagonista de CXCR1/2, contudo essa substância, quando administrada na dose de 30mg/kg de peso vivo, 4 vezes ao dia, por 4 aplicações, não foi capaz de prevenir os sinais clínicos e as alterações hematológicas causadas pela administração de oligofructose nos equinos deste estudo.(AU)

Leucocytes recruitment to tissues is an essential part of the innate immune response and an unregulated process can result in tissue damage. Thus, leucocytes infiltration has been implicated in the pathogenesis of acute laminitis. The objectives of this stud were to determine the effect of an antagonist for CXCR1/2, a chemokine receptor for neutrophils attraction on clinical signs and hematological parameters in horses given oligofructose to induce laminitis. Twelve horses were given oligofructose (10g/kg bw PO) in time 0 and divided into two groups: one treated (30mg/kg bw. ICXCR1/2 IV, times 6, 12, 18 e 24 h) and the other not treated. Cardiac and respiratory frequency, rectal temperature, mucous membrane colour, digital pulse, hoof sensitivity and Obel's grade of lameness were recorded. Values for RBC, WBC and blood glucose, BUN, creatinin, ALT, AST, alkaline phosphatase, GGT, total bilirubin and serum protein concentrations were measured on times 0, 6, 12, 18, 24, 36, 48, 60 e 72 h. All the horses given oligofructose developed signs of endotoxemia like diarrhea, fever and leukocytosis and laminitis. Also, CXCR1/2 antagonist treatment did not cause any adverse effects. However, this substance when injected intravenously (30mg/kg) 6/6 hours in 4 applications, did not ameliorate clinical and hematological signs of endotoxemia.(AU)