Evaluation of histo-toxicity of nimesulide in black kites (Milvus migrans): a pharmacodynamic study / Avaliação da histotoxicidade da nimesulida em milhafre-preto (Milvus migrans): um estudo farmacodinâmico

The present experimental work was conducted to elucidate the toxicity of nimesulide at three different doses in black kites (Milvus migrans). M. migrans is one of the most common raptors near human habitations. The goal of the current investigation was to determine whether nimesulide is similarly hazardous to raptors as was diclofenac sodium and to investigate the acute oral toxicity of nimesulide in these birds. For this study, eight adult male black kites (M. migrans) were randomly divided into four groups. M. migrans in the control group (n = 02) were not treated with nimesulide. The other three groups were given nimesulide doses. The birds in the first (n = 02) were declared the control group. The second (n = 02), third (n = 02), and fourth groups were administered nimesulide at a low, medium, and high dose of 2, 4, and 6 mg/kg live body weight of bird/day, respectively, for 10 days. Nimesulide-addled birds became listless and despondent, then anorexic. The birds were standing there with their eyes closed and showing no signs of life. There was an increase in saliva production, a slowing of breathing, and dilated pupils. No clinical signs were observed in the control group. No mortality was seen in the control or treated groups. The control group did not show lesions of gout, but black kites intoxicated with nimesulide at 2, 4, and 6 mg/kg live body weight of bird/day showed inflammation, apoptosis, hemorrhage, necrosis, and leukocytic infiltration tissues of the liver, kidney, and heart of black kites (M. migrans) treated with different concentrations of nimesulide. The treated groups also showed apoptosis of myofibrils and hyperplasia. The hypertrophy, atrophy, fibrosis, necrosis of skeletal muscles and hemorrhage were prominent in the muscles of black kites (M. migrans) intoxicated with nimesulide. All observed histological alterations got worse in a dose-related way. There was no significant difference in AST, ALT, ALP, serum uric acid, but a significant difference was observed in the values of serum urea (p = 0.001) and serum creatinine (p = 0.019).

O presente trabalho experimental foi conduzido para elucidar a toxicidade da Nimesulida em três doses diferentes em milhafres (Milvus migrans). M. migrans é uma das aves de rapina mais comuns perto de habitações humanas. O objetivo da presente investigação foi determinar se a Nimesulida é igualmente perigosa para as aves de rapina como foi o diclofenaco sódico e investigar a toxicidade oral aguda do fármaco nessas aves. Para este estudo, 8 milhafres machos adultos (M. migrans) foram aleatoriamente divididos em 4 grupos. M. migrans no grupo controle (n = 2) não foram tratados com Nimesulida. Os outros 3 grupos receberam doses do fármaco. As aves do primeiro grupo (n = 2) foram declaradas o grupo controle. O segundo (n = 2), terceiro (n = 2) e quarto grupos receberam Nimesulida nas doses baixa, média e alta de 2, 4 e 6 mg/kg de peso corporal vivo da ave/dia, respectivamente, por 10 dias. Aves confusas com Nimesulida tornaram-se apáticas e desanimadas, depois anoréxicas. Os pássaros estavam parados com os olhos fechados e sem sinais de vida. Houve um aumento na produção de saliva, lentidão na respiração e pupilas dilatadas. Nenhum sinal clínico foi observado no grupo controle. Nenhuma mortalidade foi observada nos grupos de controle ou tratados. O grupo controle não apresentou lesões de gota, mas os milhafres intoxicados com Nimesulida nas doses de 2, 4 e 6 mg/kg peso vivo da ave/dia apresentaram inflamação, apoptose, hemorragia, necrose e infiltração leucocitária nos tecidos do fígado, rim e coração de milhafre-preto tratados com diferentes concentrações de Nimesulida. Os grupos tratados também apresentaram apoptose de miofibrilas e hiperplasia. A hipertrofia, atrofia, fibrose, necrose da musculatura esquelética e hemorragia foram proeminentes nos músculos de milhafres negros intoxicados com o fármaco. Todas as alterações histológicas observadas pioraram de forma dose-dependente. Não houve diferença significativa em AST, ALT, ALP, ácido úrico sérico, no entanto, foi observada diferença significativa nos valores de ureia sérica (p = 0,001) e creatinina sérica (p = 0,019).

Aspectos clínico-patológicos da gastrite ulcerativa em gatos associadas ao uso de anti-inflamatórios não esteroides / Clinical pathological aspects of the ulcerative gastritis in cats associated with anti-inflammatory nonsteroidal

Inúmeras etiologias são descritas como causadoras de úlceras gástricas em pequenos animais,dentre elas, destaca-se a administração indiscriminada de anti-inflamatórios não esteroides (AINEs). É umaafecção de curso clínico assintomático, de difícil diagnóstico e com consequências graves à saúde do paciente.No presente trabalho foi realizada a necropsia de três felinos apresentando alterações gastrointestinais. Duranteexame necroscópico, observaram-se perfurações na região de piloro estomacal com bordos brancos earredondados, além de grande quantidade de líquido na cavidade abdominal, hiperemia, presença de fibrina nostrês pacientes. Apesar de poucos relatos descreverem a ocorrência de úlceras gastrointestinais em felinos, infereseque estas tenham sido provocadas pelo efeito da administração prolongada e em doses inadequadas de AINEs.Embora bem documentada em cães, há poucas descrições da gastrite ulcerativa em gatos devido ao uso deAINEs. Devido à importância dos AINEs na rotina clínica de pequenos animais, este trabalho visa relatar amorte de três gatos em consequência de gastrite ulcerativa associada a peritonite secundária

Stomach ulcers are commun in small animal practice and occurs commonly in dogs dueadministration of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs). It is an often silent disease, difficult todiagnose and with serious consequences to health of the animal. Although well documented in dogs, there arefew reports of ulcers associated with the use of NSAIDs in cats. This paper describes the death of three cats as aresult of perforated ulcer and secondary peritonitis associated with NSAIDs administration. There were holes inthe stomach pyloric region with white and rounded edges, and large amount of fluid in the abdominal cavity,hyperemia, the presence of fibrin. Although not commonly reported the occurrence of gastrointestinal ulcers incats, it appears that these have been caused by the effect of prolonged administration and inadequate doses ofNSAIDs

Aspectos clínico-patológicos da gastrite ulcerativa em gatos associadas ao uso de anti-inflamatórios não esteroides / Clinical pathological aspects of the ulcerative gastritis in cats associated with anti-inflammatory nonsteroidal

Inúmeras etiologias são descritas como causadoras de úlceras gástricas em pequenos animais,dentre elas, destaca-se a administração indiscriminada de anti-inflamatórios não esteroides (AINEs). É umaafecção de curso clínico assintomático, de difícil diagnóstico e com consequências graves à saúde do paciente.No presente trabalho foi realizada a necropsia de três felinos apresentando alterações gastrointestinais. Duranteexame necroscópico, observaram-se perfurações na região de piloro estomacal com bordos brancos earredondados, além de grande quantidade de líquido na cavidade abdominal, hiperemia, presença de fibrina nostrês pacientes. Apesar de poucos relatos descreverem a ocorrência de úlceras gastrointestinais em felinos, infereseque estas tenham sido provocadas pelo efeito da administração prolongada e em doses inadequadas de AINEs.Embora bem documentada em cães, há poucas descrições da gastrite ulcerativa em gatos devido ao uso deAINEs. Devido à importância dos AINEs na rotina clínica de pequenos animais, este trabalho visa relatar amorte de três gatos em consequência de gastrite ulcerativa associada a peritonite secundária(AU)

Stomach ulcers are commun in small animal practice and occurs commonly in dogs dueadministration of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs). It is an often silent disease, difficult todiagnose and with serious consequences to health of the animal. Although well documented in dogs, there arefew reports of ulcers associated with the use of NSAIDs in cats. This paper describes the death of three cats as aresult of perforated ulcer and secondary peritonitis associated with NSAIDs administration. There were holes inthe stomach pyloric region with white and rounded edges, and large amount of fluid in the abdominal cavity,hyperemia, the presence of fibrin. Although not commonly reported the occurrence of gastrointestinal ulcers incats, it appears that these have been caused by the effect of prolonged administration and inadequate doses ofNSAIDs(AU)

OTIMIZAÇÃO DO PERFIL DE SEGURANÇA DA NIMESULIDA ATRAVÉS DA ASSOCIAÇÃO COM HEPATOPROTETOR

Autor: Amanda Godoi Elias Orientador: Luciana Grazziotin Rossato Grando Passo Fundo, 30 de Setembro de 2019 Os antiinflamatórios juntamente com os antibióticos são as causas mais frequentes de lesões hepáticas induzidas por drogas. A nimesulida é um potente antiinflamatório, muito utilizado por ter seus efeitos rápidos e duradouros, porém é um medicamento que tem alto risco de hepatotoxicidade. Diante deste contexto, o objetivo deste trabalho foi avaliar os efeitos de hepatoprotetores sobre os mecanismos hepatotóxicos induzidos pela nimesulida visando propor uma formulação mais segura. Inicialmente, fizemos um estudo in vitro através do modelo de cultura celular HepG2 para testar três possíveis hepatoprotetores: N-acetilcisteína, o Ginkgo biloba e a L-carnitina. Neste estudo constatamos que tanto N-acetelcisteína como o Gingko biloba tem bom potencial para antagonizar a citotoxicidade induzida pela nimesulida. Diante disso, selecionamos a N-acetilcisteína devido ao seu potencial antioxidante e maior experiência clínica em seu uso como antídoto de intoxicações hepatotóxicas. O estudo in vivo foi realizado utilizando 24 ratos Wistar machos como modelo animal. Os animais foram divididos em 4 grupos (6 animais por grupo): Controle que receberam solução salina; nimesulida 100mg/kg/dia de nimesulida; nimesulida e N-acetilcisteína 100mg/kg/dia de cada e Nacetilcisteína 100mg/kg/dia de N-acetilcisteína. Os tratamentos foram administrados por via oral (gavagem), durante o estudo dois animais do grupo que recebeu somente nimesulida morreram, após apresentar um emagrecimento progressivo. Com relação ao peso relativo dos animais, os que receberam nimesulida somente, apresentaram um menor ganho de peso com relação aos controles (p<0.0001) e a associação de nimesulida com N-acetilcisteína apresentou um ganho de peso significativamente maior quando comparado ao grupo que recebeu somente a nimesulida (p<0.05). Nas análises de histopatologia dos fígados, o grupo que recebeu somente nimesulida apresentou muitas lesões de degeneração e necrose, enquanto que no grupo que recebeu associação de nimesulida e N-acetilcisteína essas lesões foram de menor intensidade. Não houve alterações significativas em nenhum dos grupos com relação aos biomarcadores sanguíneos de lesão hepática e nem ocorrência de stress oxidativo nos fígados. Neste trabalho, pela primeira vez os efeitos da N-acetilcisteína como hepatoprotetor na lesão hepática induzida pela nimesulida foi demonstrado. Apesar dos excelentes resultados deste hepatoprotetor como antídoto em outras intoxicações, há uma proteção parcial na associação da nimesulida com Nacetilcisteína.

Author: Amanda Godoi Elias Advisor: Luciana Grazziotin Rossato Grando Passo Fundo, 30 de Setembro de 2019 Anti-inflamatory drugs, together with antibiotics, are the most relevant cause of druginduced hepatotoxicity. Nimesulide is a potent anti-inflammatory, which presents rapid and last-longing effects and also a high risk of hepatotoxicity. Thus, the aim of this work was to enhance nimesulide safety profile through the association with an hepatoprotector. First, we performed an in vitro study using HepG2 cell line model to test 3 possible hepatoprotectors: Nacetylcisteine, Gingko biloba, and L-carnitine. N-acetylcysteine and G. biloba show promisor results, then we selected N-acetylcysteine due to its board antioxidant effect and clinical experience as an antidote of hepatotoxicity. In vivo study was performed using 24 male Wistar rats, divided in 4 groups (6 animals/group): Control (receiving saline solution), Nimesulide 100mg/kg/day, Nimesulide 100mg/kg/day + N-acetylcysteine 100mg/kg/day, and Nacetylcysteyne 100mg/kg/day alone. Treatments were given through gavage, daily, for 15 days. During the study, 2 rats treated with nimesulide died after present a progressive weight-loss. Animals treated with nimesulide alone present lower body weight gain compared to control (p<0.0001and the association of nimesulide and N-acetylcysteine group presents higher body weight gain compared to nimesulide alone (p<0.05). Liver histology revealed hepatic lesions with degeneration and necrosis in animals receiving nimesulide. Rats treated with the association of nimesulide+N-acetylcysteine present hepatic lesions less pronounced. Liver, heart and spleen of animals treated with nimesulide show higher relative mass when compared to control. This change is reverted by the association with nimesulide only in hearts. It was not observed significant differences between groups in biochemical biomarkers or oxidative stress parameters. To the best our knowledge, we show for the first time the protection elicited by Nacetylcysteine against nimesulide-induced hepatotoxicity. Despite excellent effects of Nacetylcysteine used as antidote in other drug-induced hepatotoxicity, the protection obtained here is only partial.

Perfuração gástrica em um canino induzida por nimesulida / Gastric perforation in a canine induced by nimesulide

Os anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) têm sido muito utilizados na clínica de pequenos animais (FOX e JOHNSTON, 1997). Esses medicamentos possuem excelentes efeitos terapêuticos no alívio da dor e no tratamento de processos inflamatórios, no entanto possuem efeitos adversos especialmente no trato gastrointestinal onde podem promover o aparecimento de úlceras focais. As úlceras são lesões caracterizadas pela destruição da mucosa do trato gastroentérico (WILLARD, 2003). O objetivo deste trabalho é relatar o tratamento cirúrgico de um canino diagnosticado com úlcera gástrica perfurante devido ao uso de nimesulida.

Perfuração gástrica em um canino induzida por nimesulida / Gastric perforation in a canine induced by nimesulide

Os anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) têm sido muito utilizados na clínica de pequenos animais (FOX e JOHNSTON, 1997). Esses medicamentos possuem excelentes efeitos terapêuticos no alívio da dor e no tratamento de processos inflamatórios, no entanto possuem efeitos adversos especialmente no trato gastrointestinal onde podem promover o aparecimento de úlceras focais. As úlceras são lesões caracterizadas pela destruição da mucosa do trato gastroentérico (WILLARD, 2003). O objetivo deste trabalho é relatar o tratamento cirúrgico de um canino diagnosticado com úlcera gástrica perfurante devido ao uso de nimesulida.(AU)

Endoscopia gastroduodenal após administração de nimesulida, monofenilbutazona e meloxicam em cães / Gastroduodenal endoscopy after nimesulide, monophenylbutazone and meloxicam administration in dogs

Avaliaram-se os aspectos da mucosa gastroduodenal em cães tratados experimentalmente com nimesulida, monofenilbutazona e meloxicam. Foram formados quatro grupos com oito cães. Os grupos 1, 2 e 3 receberam, respectivamente, tratamento com nimesulida, monofenilbutazona e meloxicam durante 21 dias, e o grupo 4 foi utilizado como controle. Todos os animais foram avaliados por exames endoscópicos do estômago e duodeno antes do experimento e aos 10 e 21 dias de tratamento. Os cães não manifestaram qualquer alteração clínica ou laboratorial durante o período de estudo. A avaliação endoscópica da mucosa gastroduodenal apresentou apenas lesões consideradas de baixo grau. Esses antiinflamatórios mostraram-se seguros para o trato gastrintestinal de cães clinicamente saudáveis(AU)

The gastroduodenal mucosa in dogs experimentally treated with nimesulide, monophenylbutazone and meloxicam was evaluated. There were four groups with eight dogs in each. Groups one, two and three were given nimesulide, monophenylbutazone and meloxicam, respectively, during 21 days and group four was used as control. All animals were evaluated by gastroduodenoscopy before the study and on the 10th and 21st days. The dogs did not show any clinical or laboratorial changes during the study. The endoscopic evaluation of gastroduodenal mucosa showed only low degree lesions. These anti-inflammatory drugs showed to be safe for the gastrointestinal tract in healthy dogs(AU)

Analgesia preventiva com nimesulide em cães submetidos a cirurgias eletivas de tecidos moles / Preventive analgesia using nimesulide in dogs submitted to elective surgeries of soft tissues

O nimesulide é um anti-inflamatório não-esteroidal seletivo para cicloxigenase do tipo dois e possui propriedades analgésicas e antipiréticas, com indicação de uso em animais e humanos. O presente trabalho objetivou avaliar o uso do nimesulide pré-operatório como analgésico preventivo em cães hígidos submetidos a cirurgias eletivas de tecido moles. Para isso, trinta e seis cães foram separados em dois grupos de igual número, dos quais apenas um (grupo N) recebeu nimesulide (5,0 mg/kg, PO), uma hora antes do procedimento cirúrgico. Todos os cães foram submetidos a orquiectomias, ováriossalpingohisterectomias ou gastrotomias e no período pós-operatório, foram avaliados quanto ao grau de dor, por meio da escala de dor da Universidade de Melbourne. Após análise estatística, foi constatado que o grupo N apresentou valores de escore mais baixos que o grupo controle durante as doze primeiras horas de pós-operatório. Concluiu-se que o nimesulide apresenta ação analgésica preventiva quando administrado anteriormente a esses procedimentos cirúrgicos(AU)

Nimesulide is a COX-2 selective non-steroidal anti-inflammatory drug that has a good anti-inflamma¬tory and analgesic properties and indication of use in animals and humans. The goal of this study was to evaluate the efficacy of pre-operative administration of nimesulide as a preventive analgesic in he¬althy dogs submitted to elective surgeries of soft tissues. Thirty-six dogs were divided in two groups of equal number, and just one group (group N) received nimesulide (5,0 mg/kg, PO), one hour before surgical procedure. All dogs were submitted to orchiectomies, ovariohysterectomies or gastrotomies and were assessed for pain degree with the use of the University of Melbourne Pain Scale at postope¬rative period. After statistical analysis, it was verified that group N presented lower score values than the control group during the first twelve hours of postoperative period. It was concluded that nimesu¬lide presents preventive analgesic action when administered previously to those surgical procedures. Keywords: Nimesulide, preventive analgesia, dogs, non-steroidal anti-inflammatory drug, NSAID(AU)

Analgesia preventiva com nimesulide em cães submetidos a cirurgias eletivas de tecidos moles / Preventive analgesia using nimesulide in dogs submitted to elective surgeries of soft tissues

O nimesulide é um anti-inflamatório não-esteroidal seletivo para cicloxigenase do tipo dois e possui propriedades analgésicas e antipiréticas, com indicação de uso em animais e humanos. O presente trabalho objetivou avaliar o uso do nimesulide pré-operatório como analgésico preventivo em cães hígidos submetidos a cirurgias eletivas de tecido moles. Para isso, trinta e seis cães foram separados em dois grupos de igual número, dos quais apenas um (grupo N) recebeu nimesulide (5,0 mg/kg, PO), uma hora antes do procedimento cirúrgico. Todos os cães foram submetidos a orquiectomias, ováriossalpingohisterectomias ou gastrotomias e no período pós-operatório, foram avaliados quanto ao grau de dor, por meio da escala de dor da Universidade de Melbourne. Após análise estatística, foi constatado que o grupo N apresentou valores de escore mais baixos que o grupo controle durante as doze primeiras horas de pós-operatório. Concluiu-se que o nimesulide apresenta ação analgésica preventiva quando administrado anteriormente a esses procedimentos cirúrgicos

Nimesulide is a COX-2 selective non-steroidal anti-inflammatory drug that has a good anti-inflamma¬tory and analgesic properties and indication of use in animals and humans. The goal of this study was to evaluate the efficacy of pre-operative administration of nimesulide as a preventive analgesic in he¬althy dogs submitted to elective surgeries of soft tissues. Thirty-six dogs were divided in two groups of equal number, and just one group (group N) received nimesulide (5,0 mg/kg, PO), one hour before surgical procedure. All dogs were submitted to orchiectomies, ovariohysterectomies or gastrotomies and were assessed for pain degree with the use of the University of Melbourne Pain Scale at postope¬rative period. After statistical analysis, it was verified that group N presented lower score values than the control group during the first twelve hours of postoperative period. It was concluded that nimesu¬lide presents preventive analgesic action when administered previously to those surgical procedures. Keywords: Nimesulide, preventive analgesia, dogs, non-steroidal anti-inflammatory drug, NSAID