A threefold approach including quantum chemical, molecular docking and molecular dynamic studies to explore the natural compounds from Centaurea jacea as the potential inhibitors for COVID-19 / Uma abordagem tríplice incluindo química quântica, docking molecular e estudos dinâmicos moleculares para explorar os compostos naturais de Centaurea jacea como inibidores potenciais para Covid-19

In the current report, we studied the possible inhibitors of COVID-19 from bioactive constituents of Centaurea jacea using a threefold approach consisting of quantum chemical, molecular docking and molecular dynamic techniques. Centaurea jacea is a perennial herb often used in folk medicines of dermatological complaints and fever. Moreover, anticancer, antioxidant, antibacterial and antiviral properties of its bioactive compounds are also reported. The Mpro (Main proteases) was docked with different compounds of Centaurea jacea through molecular docking. All the studied compounds including apigenin, axillarin, Centaureidin, Cirsiliol, Eupatorin and Isokaempferide, show suitable binding affinities to the binding site of SARS-CoV-2 main protease with their binding energies -6.7 kcal/mol, -7.4 kcal/mol, -7.0 kcal/mol, -5.8 kcal/mol, -6.2 kcal/mol and -6.8 kcal/mol, respectively. Among all studied compounds, axillarin was found to have maximum inhibitor efficiency followed by Centaureidin, Isokaempferide, Apigenin, Eupatorin and Cirsiliol. Our results suggested that axillarin binds with the most crucial catalytic residues CYS145 and HIS41 of the Mpro, moreover axillarin shows 5 hydrogen bond interactions and 5 hydrophobic interactions with various residues of Mpro. Furthermore, the molecular dynamic calculations over 60 ns (6×106 femtosecond) time scale also shown significant insights into the binding effects of axillarin with Mpro of SARS-CoV-2 by imitating protein like aqueous environment. From molecular dynamic calculations, the RMSD and RMSF computations indicate the stability and dynamics of the best docked complex in aqueous environment. The ADME properties and toxicity prediction analysis of axillarin also recommended it as safe drug candidate. Further, in vivo and in [...].

No presente relatório, estudamos os possíveis inibidores de Covid-19 de constituintes bioativos de Centaurea jacea usando uma abordagem tripla que consiste em técnicas de química quântica, docking molecular e dinâmica molecular. Centaurea jacea é uma erva perene frequentemente usada em remédios populares de doenças dermatológicas e febre. Além disso, as propriedades anticâncer, antioxidante, antibacteriana e antiviral de seus compostos bioativos também são relatadas. A Mpro (proteases principais) foi acoplada a diferentes compostos de Centaurea jacea por meio de docking molecular. Todos os compostos estudados, incluindo apigenina, axilarina, Centaureidina, Cirsiliol, Eupatorina e Isokaempferide, mostram afinidades de ligação adequadas ao sítio de ligação da protease principal SARS-CoV-2 com suas energias de ligação -6,7 kcal / mol, -7,4 kcal / mol, - 7,0 kcal / mol, -5,8 kcal / mol, -6,2 kcal / mol e -6,8 kcal / mol, respectivamente. Dentre todos os compostos estudados, a axilarina apresentou eficiência máxima de inibidor, seguida pela Centaureidina, Isokaempferida, Apigenina, Eupatorina e Cirsiliol. Nossos resultados sugeriram que a axilarina se liga aos resíduos catalíticos mais cruciais CYS145 e HIS41 do Mpro, além disso a axilarina mostra 5 interações de ligações de hidrogênio e 5 interações hidrofóbicas com vários resíduos de Mpro. Além disso, os cálculos de dinâmica molecular em uma escala de tempo de 60 ns (6 × 106 femtossegundos) também mostraram percepções significativas sobre os efeitos de ligação da axilarina com Mpro de SARS-CoV-2 por imitação de proteínas como o ambiente aquoso. A partir de cálculos de dinâmica molecular, os cálculos RMSD e RMSF indicam a estabilidade e dinâmica do melhor complexo ancorado em ambiente [...].

A threefold approach including quantum chemical, molecular docking and molecular dynamic studies to explore the natural compounds from Centaurea jacea as the potential inhibitors for COVID-19

Abstract In the current report, we studied the possible inhibitors of COVID-19 from bioactive constituents of Centaurea jacea using a threefold approach consisting of quantum chemical, molecular docking and molecular dynamic techniques. Centaurea jacea is a perennial herb often used in folk medicines of dermatological complaints and fever. Moreover, anticancer, antioxidant, antibacterial and antiviral properties of its bioactive compounds are also reported. The Mpro (Main proteases) was docked with different compounds of Centaurea jacea through molecular docking. All the studied compounds including apigenin, axillarin, Centaureidin, Cirsiliol, Eupatorin and Isokaempferide, show suitable binding affinities to the binding site of SARS-CoV-2 main protease with their binding energies -6.7 kcal/mol, -7.4 kcal/mol, -7.0 kcal/mol, -5.8 kcal/mol, -6.2 kcal/mol and -6.8 kcal/mol, respectively. Among all studied compounds, axillarin was found to have maximum inhibitor efficiency followed by Centaureidin, Isokaempferide, Apigenin, Eupatorin and Cirsiliol. Our results suggested that axillarin binds with the most crucial catalytic residues CYS145 and HIS41 of the Mpro, moreover axillarin shows 5 hydrogen bond interactions and 5 hydrophobic interactions with various residues of Mpro. Furthermore, the molecular dynamic calculations over 60 ns (6×106 femtosecond) time scale also shown significant insights into the binding effects of axillarin with Mpro of SARS-CoV-2 by imitating protein like aqueous environment. From molecular dynamic calculations, the RMSD and RMSF computations indicate the stability and dynamics of the best docked complex in aqueous environment. The ADME properties and toxicity prediction analysis of axillarin also recommended it as safe drug candidate. Further, in vivo and in vitro investigations are essential to ensure the anti SARS-CoV-2 activity of all bioactive compounds particularly axillarin to encourage preventive use of Centaurea jacea against COVID-19 infections.

Resumo No presente relatório, estudamos os possíveis inibidores de Covid-19 de constituintes bioativos de Centaurea jacea usando uma abordagem tripla que consiste em técnicas de química quântica, docking molecular e dinâmica molecular. Centaurea jacea é uma erva perene frequentemente usada em remédios populares de doenças dermatológicas e febre. Além disso, as propriedades anticâncer, antioxidante, antibacteriana e antiviral de seus compostos bioativos também são relatadas. A Mpro (proteases principais) foi acoplada a diferentes compostos de Centaurea jacea por meio de docking molecular. Todos os compostos estudados, incluindo apigenina, axilarina, Centaureidina, Cirsiliol, Eupatorina e Isokaempferide, mostram afinidades de ligação adequadas ao sítio de ligação da protease principal SARS-CoV-2 com suas energias de ligação -6,7 kcal / mol, -7,4 kcal / mol, - 7,0 kcal / mol, -5,8 kcal / mol, -6,2 kcal / mol e -6,8 kcal / mol, respectivamente. Dentre todos os compostos estudados, a axilarina apresentou eficiência máxima de inibidor, seguida pela Centaureidina, Isokaempferida, Apigenina, Eupatorina e Cirsiliol. Nossos resultados sugeriram que a axilarina se liga aos resíduos catalíticos mais cruciais CYS145 e HIS41 do Mpro, além disso a axilarina mostra 5 interações de ligações de hidrogênio e 5 interações hidrofóbicas com vários resíduos de Mpro. Além disso, os cálculos de dinâmica molecular em uma escala de tempo de 60 ns (6 × 106 femtossegundos) também mostraram percepções significativas sobre os efeitos de ligação da axilarina com Mpro de SARS-CoV-2 por imitação de proteínas como o ambiente aquoso. A partir de cálculos de dinâmica molecular, os cálculos RMSD e RMSF indicam a estabilidade e dinâmica do melhor complexo ancorado em ambiente aquoso. As propriedades ADME e a análise de previsão de toxicidade da axilarina também a recomendaram como um candidato a medicamento seguro. Além disso, as investigações in vivo e in vitro são essenciais para garantir a atividade anti-SARS-CoV-2 de todos os compostos bioativos, particularmente a axilarina, para encorajar o uso preventivo de Centaurea jacea contra infecções por Covid-19.

A threefold approach including quantum chemical, molecular docking and molecular dynamic studies to explore the natural compounds from Centaurea jacea as the potential inhibitors for COVID-19 / Uma abordagem tríplice incluindo química quântica, docking molecular e estudos dinâmicos moleculares para explorar os compostos naturais de Centaurea jacea como inibidores potenciais para Covid-19

Abstract In the current report, we studied the possible inhibitors of COVID-19 from bioactive constituents of Centaurea jacea using a threefold approach consisting of quantum chemical, molecular docking and molecular dynamic techniques. Centaurea jacea is a perennial herb often used in folk medicines of dermatological complaints and fever. Moreover, anticancer, antioxidant, antibacterial and antiviral properties of its bioactive compounds are also reported. The Mpro (Main proteases) was docked with different compounds of Centaurea jacea through molecular docking. All the studied compounds including apigenin, axillarin, Centaureidin, Cirsiliol, Eupatorin and Isokaempferide, show suitable binding affinities to the binding site of SARS-CoV-2 main protease with their binding energies -6.7 kcal/mol, -7.4 kcal/mol, -7.0 kcal/mol, -5.8 kcal/mol, -6.2 kcal/mol and -6.8 kcal/mol, respectively. Among all studied compounds, axillarin was found to have maximum inhibitor efficiency followed by Centaureidin, Isokaempferide, Apigenin, Eupatorin and Cirsiliol. Our results suggested that axillarin binds with the most crucial catalytic residues CYS145 and HIS41 of the Mpro, moreover axillarin shows 5 hydrogen bond interactions and 5 hydrophobic interactions with various residues of Mpro. Furthermore, the molecular dynamic calculations over 60 ns (6×106 femtosecond) time scale also shown significant insights into the binding effects of axillarin with Mpro of SARS-CoV-2 by imitating protein like aqueous environment. From molecular dynamic calculations, the RMSD and RMSF computations indicate the stability and dynamics of the best docked complex in aqueous environment. The ADME properties and toxicity prediction analysis of axillarin also recommended it as safe drug candidate. Further, in vivo and in vitro investigations are essential to ensure the anti SARS-CoV-2 activity of all bioactive compounds particularly axillarin to encourage preventive use of Centaurea jacea against COVID-19 infections.

Resumo No presente relatório, estudamos os possíveis inibidores de Covid-19 de constituintes bioativos de Centaurea jacea usando uma abordagem tripla que consiste em técnicas de química quântica, docking molecular e dinâmica molecular. Centaurea jacea é uma erva perene frequentemente usada em remédios populares de doenças dermatológicas e febre. Além disso, as propriedades anticâncer, antioxidante, antibacteriana e antiviral de seus compostos bioativos também são relatadas. A Mpro (proteases principais) foi acoplada a diferentes compostos de Centaurea jacea por meio de docking molecular. Todos os compostos estudados, incluindo apigenina, axilarina, Centaureidina, Cirsiliol, Eupatorina e Isokaempferide, mostram afinidades de ligação adequadas ao sítio de ligação da protease principal SARS-CoV-2 com suas energias de ligação -6,7 kcal / mol, -7,4 kcal / mol, - 7,0 kcal / mol, -5,8 kcal / mol, -6,2 kcal / mol e -6,8 kcal / mol, respectivamente. Dentre todos os compostos estudados, a axilarina apresentou eficiência máxima de inibidor, seguida pela Centaureidina, Isokaempferida, Apigenina, Eupatorina e Cirsiliol. Nossos resultados sugeriram que a axilarina se liga aos resíduos catalíticos mais cruciais CYS145 e HIS41 do Mpro, além disso a axilarina mostra 5 interações de ligações de hidrogênio e 5 interações hidrofóbicas com vários resíduos de Mpro. Além disso, os cálculos de dinâmica molecular em uma escala de tempo de 60 ns (6 × 106 femtossegundos) também mostraram percepções significativas sobre os efeitos de ligação da axilarina com Mpro de SARS-CoV-2 por imitação de proteínas como o ambiente aquoso. A partir de cálculos de dinâmica molecular, os cálculos RMSD e RMSF indicam a estabilidade e dinâmica do melhor complexo ancorado em ambiente aquoso. As propriedades ADME e a análise de previsão de toxicidade da axilarina também a recomendaram como um candidato a medicamento seguro. Além disso, as investigações in vivo e in vitro são essenciais para garantir a atividade anti-SARS-CoV-2 de todos os compostos bioativos, particularmente a axilarina, para encorajar o uso preventivo de Centaurea jacea contra infecções por Covid-19.

A threefold approach including quantum chemical, molecular docking and molecular dynamic studies to explore the natural compounds from Centaurea jacea as the potential inhibitors for COVID-19 / Uma abordagem tríplice incluindo química quântica, docking molecular e estudos dinâmicos moleculares para explorar os compostos naturais de Centaurea jacea como inibidores potenciais para Covid-19

In the current report, we studied the possible inhibitors of COVID-19 from bioactive constituents of Centaurea jacea using a threefold approach consisting of quantum chemical, molecular docking and molecular dynamic techniques. Centaurea jacea is a perennial herb often used in folk medicines of dermatological complaints and fever. Moreover, anticancer, antioxidant, antibacterial and antiviral properties of its bioactive compounds are also reported. The Mpro (Main proteases) was docked with different compounds of Centaurea jacea through molecular docking. All the studied compounds including apigenin, axillarin, Centaureidin, Cirsiliol, Eupatorin and Isokaempferide, show suitable binding affinities to the binding site of SARS-CoV-2 main protease with their binding energies -6.7 kcal/mol, -7.4 kcal/mol, -7.0 kcal/mol, -5.8 kcal/mol, -6.2 kcal/mol and -6.8 kcal/mol, respectively. Among all studied compounds, axillarin was found to have maximum inhibitor efficiency followed by Centaureidin, Isokaempferide, Apigenin, Eupatorin and Cirsiliol. Our results suggested that axillarin binds with the most crucial catalytic residues CYS145 and HIS41 of the Mpro, moreover axillarin shows 5 hydrogen bond interactions and 5 hydrophobic interactions with various residues of Mpro. Furthermore, the molecular dynamic calculations over 60 ns (6×106 femtosecond) time scale also shown significant insights into the binding effects of axillarin with Mpro of SARS-CoV-2 by imitating protein like aqueous environment. From molecular dynamic calculations, the RMSD and RMSF computations indicate the stability and dynamics of the best docked complex in aqueous environment. The ADME properties and toxicity prediction analysis of axillarin also recommended it as safe drug candidate. Further, in vivo and in [...].(AU)

No presente relatório, estudamos os possíveis inibidores de Covid-19 de constituintes bioativos de Centaurea jacea usando uma abordagem tripla que consiste em técnicas de química quântica, docking molecular e dinâmica molecular. Centaurea jacea é uma erva perene frequentemente usada em remédios populares de doenças dermatológicas e febre. Além disso, as propriedades anticâncer, antioxidante, antibacteriana e antiviral de seus compostos bioativos também são relatadas. A Mpro (proteases principais) foi acoplada a diferentes compostos de Centaurea jacea por meio de docking molecular. Todos os compostos estudados, incluindo apigenina, axilarina, Centaureidina, Cirsiliol, Eupatorina e Isokaempferide, mostram afinidades de ligação adequadas ao sítio de ligação da protease principal SARS-CoV-2 com suas energias de ligação -6,7 kcal / mol, -7,4 kcal / mol, - 7,0 kcal / mol, -5,8 kcal / mol, -6,2 kcal / mol e -6,8 kcal / mol, respectivamente. Dentre todos os compostos estudados, a axilarina apresentou eficiência máxima de inibidor, seguida pela Centaureidina, Isokaempferida, Apigenina, Eupatorina e Cirsiliol. Nossos resultados sugeriram que a axilarina se liga aos resíduos catalíticos mais cruciais CYS145 e HIS41 do Mpro, além disso a axilarina mostra 5 interações de ligações de hidrogênio e 5 interações hidrofóbicas com vários resíduos de Mpro. Além disso, os cálculos de dinâmica molecular em uma escala de tempo de 60 ns (6 × 106 femtossegundos) também mostraram percepções significativas sobre os efeitos de ligação da axilarina com Mpro de SARS-CoV-2 por imitação de proteínas como o ambiente aquoso. A partir de cálculos de dinâmica molecular, os cálculos RMSD e RMSF indicam a estabilidade e dinâmica do melhor complexo ancorado em ambiente [...].(AU)

Molecular docking studies and evaluation of the antiretroviral activity and cytotoxicity of the species Lafoensia pacari Saint-Hilaire / Estudos de docking molecular e avaliação da atividade antirretroviral e citotoxicidade da espécie Lafoensia pacari Saint-Hilaire

Interest in antiviral plant species has grown exponentially and some have been reported to have anti-HIV properties. This research aims to perform the bio-guided phytochemical fractionation by antiretroviral activity of Lafoensia pacari stem barks. This in vitro experimental study involved the preparation of plant material, obtention of ethanolic extract, fractionation, purification, identification and quantification of fractions, acid-base extraction, nuclear magnetic resonance, HIV-1 RT inhibition test and molecular docking studies. From the bio-guided fractionation by the antiretroviral activity there was a higher activity in the acetanolic subfractions, highlighting the acetate subfraction - neutrals with 60.98% of RT inhibition and ellagic acid with 88.61% of RT inhibition and absence of cytotoxicity. The macrophage lineage cytotoxicity assay showed that the chloroform fraction was more toxic than the acetate fraction. The analysis of the J-resolved spectrum in the aromatic region showed a singlet at 7.48 and 6.93 ppm which was identified as ellagic acid and gallic acid, respectively. The 5TIQ enzyme obtained better affinity parameter with the ellagic acid ligand, which was confirmed by the HSQC-1H-13C spectra. Gallic acid was also favorable to form interaction with the 5TIQ enzyme, being confirmed through the HSQC-1H-13C spectrum. From the PreADMET evaluation it was found that ellagic acid is a promising molecule for its RT inhibition activity and pharmacokinetic and toxicity parameters.

O interesse por espécies vegetais com ação antiviral tem crescido exponencialmente e algumas tem sido relatadas como possuídoras de propriedades anti-HIV. Essa pesquisa tem como objetivo realizar o fracionamento fitoquímico biodirecionado pela atividade antirretroviral das cascas do caule da espécie Lafoensia pacari. Trata-se de um estudo experimental in vitro e a metodologia envolve preparo do material vegetal, obtenção do extrato etanólico, fracionamento, purificação, identificação e quantificação das frações, extração ácido-base, ressonância magnética nuclear, teste de inibição da TR do HIV-1 e estudos de docking molecular. A partir do fracionamento biodirecionado pela atividade antirretroviral verificou-se uma maior atividade nas subfrações acetanólica. Com destaque para a subfração acetanólica neutros com 60,98% de inibição de TR e o ácido elágico com 88,61% de inibição de TR e ausência de citotoxicidade. Verificou-se com o teste de citotoxicidade em linhagem de macrófagos que a fração clorofórmica foi mais tóxica que a fração acetanólica. A análise do espectro J-resolvido na região aromática apresentou um simpleto em 7.48 e 6.93 ppm que foram identificados como ácido elágico e ácido gálico respectivamente. A enzima 5TIQ obteve melhor parâmetro de afinidade com o ligante ácido elágico que foi confirmado pelos espectros HSQC-1H-13C. O ácido gálico mostrou-se também favorável a formar interação com a enzima 5TIQ, sendo confirmado através do espectro HSQC-1H-13C. Através da avaliação do PreADMET verificou-se que o ácido elágico é uma molécula promissora pela sua atividade de inibição da TR e parâmetros farmacocinéticos e de toxicidade.

Design de antivirais contra raiva utilizando docagem molecular e modelagem de proteínas

A raiva é uma doença zoonótica que afeta principalmente a população pobre de países em desenvolvimento. Embora exista uma vacina eficiente contra o vírus, muitas das pessoas nas áreas mais afetadas pela doença podem não ter conhecimento da vacina e de sua necessidade, não conseguem chegar a uma área onde as vacinas estão prontamente disponíveis, ou não podem pagar pelo alto custo da vacinação e da imunoglobulina. Este projeto teve como objetivo encontrar um tratamento potencial para a doença quando ela já atingiu seus estágios mais avançados, de modo que aqueles que não têm acesso à vacinação ainda tenham uma chance de sobreviver à esta doença letal. Este projeto teve como foco a capacidade da bioinformática de encontrar potenciais ligantes que pudessem inativar ou bloquear todas as cinco proteínas ou raiva, de modo que fossem incapazes de se ligar aos receptores do hospedeiro, ou de danificar o sistema imunológico dos pacientes. Todas as cinco proteínas da raiva de dezenove cepas diferentes (noventa e cinco proteínas) foram modeladas por meio de modelagem de homologia, e vinte e seis ligantes que passaram pela regra de cinco de Lipinski foram escolhidos. A primeira etapa de docagem foi docar todas as 95 proteínas por meio de uma docagem cega com cada um dos 26 ligantes para reduzir o número de ligantes e analisar potenciais sítios ativos. Após a conclusão de todos as docagens cegas, foram escolhidos dezessete ligantes para a docagem ativa, que considerou resíduos específicos (encontrados na literatura, ferramentas de bioinformática e análise da docagem cega) como potenciais sítios ativos de cada proteína. Os resultados da docagem cega também foram visualizados e analisados quanto às energias de ligação, bem como a localização das conexões. O número de vezes que cada um dos resíduos dos potenciais sítios ativos foi acessado também foi analisado. Os ligantes que tiveram os melhores resultados gerais foram reduzidos a quatro e tiveram suas estruturas e farmacologia analisadas no contexto da infecção por raiva. Os sítios ativos potenciais também foram analisados e limitados aos sítios ativos mais prováveis para cada proteína.

Rabies is a zoonotic disease that mainly affects poor population in developing countries. While there is an efficient vaccine for it, many of those in the areas most affected by the disease can be unaware of the vaccine and their need for it, may be unable to reach an area where the vaccines are readily available, or may be unable to pay for the high cost of vaccination and immunoglobulin. This project aimed to find a potential treatment for the disease when it has already reached its later stages, so those who cant access vaccination still have a chance of surviving this lethal disease. This project focused on the bioinformatics capability of finding potential ligands that could inactivate or block all five proteins or rabies, so that they would be unable to bind to host receptors, or to damage the immune system of patients. All five proteins of rabies from nineteen different strains (ninety-five proteins) were modeled through homology modeling, and twenty-six drug-like ligands that passed Lipinskis rule of five were chosen. The first docking step was to put all ninety-five proteins through a blind docking with each of the twenty-six ligands to narrow down the number of ligands and analyze potential active sites. After all the blind dockings were concluded, seventeen ligands were chosen for the active site docking, which also considered specific residues (found from literature, bioinformatic tools, and analysis of blind docking) as potential active sites of each protein. The blind docking results were also visualized and analyzed for both the binding energies of each binding as well as the location of the connections. The number of times each of the residues from the potential active sites were accessed were also analyzed. The ligands that had the best results overall were narrowed down to four and analyzed both for their structure and pharmacology in the context of rabies infection. Potential active sites were also analyzed and narrowed down to the most likely active sites for each protein.