Leptin and leptin receptor expressions in prostate tumors may predict disease aggressiveness?

The aim of this study was to evaluate the expression of leptin and its receptor in histological sections of prostate tumors, and their association with prognostic factors. A total of 532 surgical specimens from prostate cancer were studied. After histopathological diagnosis, the samples were included in tissue microarrays containing cores from tumor and non-tumor (benign prostatic hyperplasia) areas. These were immunostained with anti-leptin and anti-leptin-receptor antibodies. Objective and subjective analyses were performed. Student's-t-test and ANOVA were used to compare mean values, and linear regression was used to evaluate the correlation between histological results and prognostic indicators. Leptin receptor expression was reduced in tumors with a positive surgical margin, urethral margin involvement, and seminal vesicles invasion. Further, there was a negative correlation between the expression of leptin receptor in tumor areas and the sum of prognostic factors, suggesting that leptin receptor may predict the aggressiveness of disease. Our findings suggest that leptin receptor expression is a potential prognostic factor for PCa. Further investigation is needed to support the use of leptin receptor as a novel biomarker, although leptin itself does not seem to predict the aggressiveness of prostate cancer.(AU)

AVALIAÇÃO DA EXPRESSÃO GÊNICA E PROTÉICA DA VIA mTOR/4EBP1/eIF4E NOS CARCINOMAS PROSTÁTICOS CANINOS

O câncer é uma doença complexa que precisa de um microambiente favorável para seu crescimento e progressão. Esse microambiente tumoral esta constituido por células neoplásicas, vasos sanguíneos, células imunes, fibroblastos e a matriz extracellular (MEC). Geralmente, as células neoplásicas apresentam modificações nas suas vias de sinalização. No homem, a via mTOR/4E-BP1/eIF4E foi descrita como alterada em diferentes tumores, incluindo o câncer de próstata (CP).Além do homem, o cão é espécie doméstica que desenvolve com mais frequência o CP, sendo considerada um potencial modelo para estudos na área de Oncologia Comparada. Devido à limitada informação sobre a via mTOR/4E-BP1/eIF4E e os componentes da MEC nos CP caninos, o objetivo deste estudo foi avaliar a expressão gênica e protéica de mTOR, 4E-BP-1 e eIF4E neste tipo de tumor. Outrossim, avaliar a expressão dos colágenos (C-I e C-III) pela técnica Picrosirius (PSR) e imuno-histoquímica no tecido prostático normal e neoplásico. Foram utilizadas 35 amostras de tecido prostático caninos. Identificou-se alta expressão protéica de p-mTOR e eIF4E nos CP caninos com alto GS ( 8), assim como, correlação positiva entre essas proteínas. Nos colágenos não foi observada diferença de expressão quando comparadas amostras de próstata normal e CP canino. De forma similar com o CP humano, estes resultados sugerem que p-mTOR e eIF4E podem ser bons marcadores para o processo carcinogênico prostático canino e estão correlacionados com alto GS. Além disso, a distribuição de colágenos foi similar no tecido prostático normal e neoplásico.

Cancer is a complex disease that needs a favorable microenvironment for its growth and progression. This tumor microenvironment consists of neoplastic cells, blood vessels, immune cells, fibroblasts and extracellular matrix (ECM). Generally, neoplastic cells show modification in their signaling pathways. In men, the mTOR/4E-BP1/eIF4E pathway has been described as altered in different tumors, including prostate cancer (PC). Apart from men,the dog is the only species that develops with high frequencythePC, being considered a potential model for comparative oncology initiatives. Due to limited information on this pathway and ECM components in canine tumors, this study aimed to investigate mTOR, 4E-BP1 and eIF4E gene and protein expression in canine PC. Additionally, to evaluate the expression of collagens (C-I and C-III) by Picrosirius Red and Immunohistochemistry in normal samples and canine PC. Were used a total of 35 formalin-fixed paraffin-embedded (FFPE) samples from canine prostatic tissue. We identified higher p-mTOR and eIF4E protein levels in the canine PC with higher GS ( 8), as well as, significant positive correlation between these proteins. No difference statistical was observed in the collagen expression between normal samples and canine PC. Similar to human PC; our data suggested that p-mTOR and eIF4E good markers for canine prostatic carcinogenic process and are correlated with higher GS. Also, the distribution and collagen levels are similar in normal and neoplastic canine prostate.

AVALIAÇÃO EPIGENÉTICA DOS GENES NKX3 E CDH1 E EXPRESSÃO DO C-MYC, NKX3, E E-CADERINA POR IMUNO-HISTOQUÍMICA EM MICROARRANJO DE TECIDO (TMA) DE LESÕESN PRÉ-NEOPLÁSICAS E NEOPLÁSICAS NA PRÓSTATA DE CÃES

A próstata canina é um bom modelo para estudos comparados entre o cão e o homem, uma vez que essas duas espécies desenvolvem espontaneamente carcinoma de próstata (CP). Para melhor caracterização do CP canino, a presente pesquisa foi dividia em quatro capítulos que avaliam diferentes aspectos dos CPs em cães. A atrofia inflamatória proliferativa (PIA) é uma lesão pré-neoplásica descritas em humanos e pouco estuda em cães. Nós caracterizamos essa lesão em cães e identificamos uma forte relação entre a localização topográfica da PIA com os CPs. Além disso, foi identificada a perda de expressão gênica e proteica de PTEN e AR na PIA. Esses fatores associados corroboram com o potencial pré-neoplásico desta lesão em cães. Um achado interessante foi a alta expressão de P63 na PIA e em um grupo de CP caninos. Para melhor caracterizar este grupo, foi avaliada a expressão imuno-histoquímica de diferentes citoqueratinas e outras proteínas relacionadas ao desenvolvimento do CP em humanos. Os carcinomas que apresentam expressão de P63 apresentaram padrões morfológicos com escore de Gleason alto e um fenótipo mais agressivo quando comparado à tumores que não apresentação expressão de P63. Posteriormente, a expressão gênica e proteica de E-caderina, NKX3.1 e C-MYC foi avaliada em CP como marcadores nas diferentes lesões. Além disso, nós avaliamos a metilação como mecanismo regulatórios dos genes CDH1 e NKX3.1. Foi possível identificar a perda de E-caderina e NKX3.1 nos tumores, comparado à próstata normal bem como o aumento da expressão de C-MYC. A expressão de E-caderina teve relação com a sobrevida dos pacientes e a hipermetilação do gene CDH1 é o possível mecanismo regulatório deste gene. Não foram encontradas alterações de metilação no promotor do gene NKX3.1, indicando outro mecanismo na regulação deste gene.

The canine prostate gland can be used as a model to human prostatic disease since dogs and men are the only species that spontaneously develop prostate carcinoma (PC). To better characterize the canine PC, this research was divided into four chapters that evaluated different aspects of the PC in dogs. The proliferative inflammatory atrophy (PIA) is a pre-neoplastic lesion described in humans and few studies in dogs describe it as a preneoplastic lesion. This study characterized PIA in dogs and identified a strong relationship between the PIA topography with PC. In addition, we identified the loss of PTEN and AR expression in PIA. These findings demonstrated the potential of PIA as a pre-neoplastic lesion in dogs. An interesting finding in this research was the high expression of P63 in PIA and a group of PC. This study found a group of PC showing P63 positive expression in neoplastic epithelial cells. Thus, these tumors were selected to better characterize them using immunohistochemistry. These tumors had an aggressive phenotype and presented high expression of AKT and C-MYC and loss of NKX3.1. Further, we selected a usual group of PC and evaluate the expression of E-cadherin, NKX3.1 and C-MYC. In addition, we evaluated the methylation as a regulatory mechanism of CDH1 and NKX3.1 genes. We have identified loss of E-cadherin and NKX3.1 in PC compared to normal prostate and C-MYC overexpression. The expression of E-cadherin was related to overall survival and Gleason score. The hypermethylation of CDH1can be the protein regulatory mechanism in canine PC. We did not find methylation alterations in NKX3.1 promoter gene. ¨¨