Protective effects of melatonin in cisplatin-induced cardiac toxicity: possible role of BDNF-TNF-α signaling pathway

Purpose: The present study explored the role of melatonin in cisplatin-induced cardiac injury along with the possible role of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) in melatonin-mediated effects. Methods: Wistar rats were administered cisplatin (10 mg/kg), and cardiac injury was assessed by measuring the levels of cardiac troponin (cTnT) and lactate dehydrogenase (LDH-1).The extent of apoptosis was measured by measuring caspase-3 (pro-apoptotic) and Bcl-2 (anti-apoptotic) in hearts. The levels of BDNF, tumour necrosis factor α (TNF-α) and reduced glutathione were measured in heart. Melatonin (5 and 10 mg/kg) was administered for 15 days, and the role of BDNF was identified by co-administering BDNF inhibitor, ANA-12 (0.25 and 0.5 mg/kg). Results: Melatonin attenuated cTnT and LDH-1 levels along with reduction in caspase-3 and increase in Bcl-2. It also increased cisplatin-induced decrease in BDNF, increase in TNF-α and decrease in reduced glutathione levels. Moreover, ANA-12 abolished the cardioprotective effects, anti-inflammatory and antioxidant effects of melatonin suggesting the role of BDNF in melatonin-mediated effects in cisplatin-induced cardiac injury. Conclusions: Melatonin is useful in cisplatin-induced cardiac injury, which may be due to an increase in BDNF, decrease in inflammation and increase in antioxidant activities.

Protective effect of kaempferol against cisplatin-induced acute ovarian damage in a mouse model / [Efeito protetor do kaempferol contra o dano ovariano agudo induzido pela cisplatina em um modelo murino]

The flavonoid kaempferol has attracted research attention as a potential adjuvant during chemotherapy. This study aimed to evaluate the protective effects of kaempferol against ovarian damage in cisplatin-treated mice. Two groups of mice received saline solution (intraperitoneal injection [i.p.]; control) or a single dose of cisplatin (5 mg/kg body weight, i.p.). Moreover, two other mice groups were pretreated with kaempferol (1 or 10 mg/kg body weight, i.p.) 30 min before of the cisplatin administration. Thereafter, their ovaries were harvested and subjected to histological (follicular morphology and activation) and fluorescence (reactive oxygen species [ROS] production, glutathione [GSH] concentration, and mitochondrial activity) analyses. Compared with cisplatin treatment alone, pretreatment with 1 mg/kg kaempferol maintained normal follicular morphology, reduced ROS production and mitochondrial damage, and enhanced GSH concentration. However, pretreatment with 10 mg/kg kaempferol did not prevent cisplatin-induced damage. The rate of primordial follicle activation was greater in mice pretreated with 1 mg/kg kaempferol than in the other treatment groups. In conclusion, pretreatment with 1 mg/kg kaempferol prevents cisplatin-induced ovarian damage and stimulates primordial follicle activation in mice.

O flavonoide kaempferol tem atraído a atenção como um potencial adjuvante durante a quimioterapia. O presente estudo objetivou avaliar os efeitos do kaempferol contra os danos ovarianos em camundongos tratados com cisplatina. Fêmeas de camundongos receberam solução salina (injeção intraperitoneal [ip]; controle) ou uma dose única de cisplatina (5 mg/kg, ip) ou foram pré-tratadas com kaempferol (1 ou 10 mg/kg, ip) 30 min antes da administração de cisplatina. Os ovários foram recuperados e destinados para as análises histológicas (morfologia e ativação folicular) e de fluorescência (produção de espécies reativas de oxigênio [ERO], concentração de glutationa [GSH] e atividade mitocondrial). Em comparação ao tratamento apenas com cisplatina, o pré-tratamento com 1 mg/kg de kaempferol manteve a morfologia folicular normal, reduziu a produção de ERO, bem como os danos mitocondriais, e aumentou a concentração de GSH. Entretanto, o pré-tratamento com 10 mg/kg de kaempferol não preveniu os danos induzidos pela cisplatina. A taxa de ativação do folículo primordial foi maior em camundongos pré-tratados com 1 mg/kg de kaempferol do que nos outros grupos experimentais. Em conclusão, o pré-tratamento com 1 mg/kg de kaempferol previne o dano ovariano induzido pela cisplatina e estimula a ativação do folículo primordial em camundongos.

Uso de cisplatina intralesional para o tratamento de carcinoma de células escamosas em ovino da raça Santa Inês – relato de caso / Intralesional cisplatin in the treatment of squamous cell carcinoma in Santa Ines sheep breed – case Report

O carcinoma de células escamosas (CCE) é um tumor maligno das células epidérmicas, dos queratinócitos. É uma neoplasia de crescimento lento, localmente invasiva e ocasionalmente metastática. Está diretamente associado com a exposição prolongada à luz ultravioleta, em áreas glabras ou onde há falta de pigmento da epiderme. Os tumores podem apresentar aspecto produtivo ou erosivo e são diagnosticados histologicamente. A escolha do tratamento depende da extensão tumoral, localização e função esperada doanimal. A cisplatina é o agente anticancerígeno mais eficaz no tratamento de tumores sólidos, no entanto a sua utilização em tratamentos sistêmicos tem sido limitada, devido à toxicidade. A administração intratumoral permite maximizar a concentração do fármaco, minimizando efeitos de exposição aos demais tecidos. Relata-se o caso de um ovino, da raça Santa Inês, que apresentava massa tumoral em região próximo à borda coronária do dígito lateral do membro pélvico esquerdo. O diagnóstico de CCE foi determinado por exame clínico e avaliação histopatológica, sendo o animal submetido à tratamento com o uso de cisplatina (Fauldcispla®, Libbs)intralesional, em veículo aquoso, na dose de 0,97 mg/cm3 de tumor, em planos paralelos, a cada duas semanas, totalizando-se quatro aplicações. A terapia antineoplásica proporcionou resultados satisfatórios neste caso, ocorrendo à regressão completa da massa tumoral, sem presença de recidivas ou manifestação de efeitos adversos

The squamous cell carcinoma (SCC) is a malignant tumor of epidermal cells, the keratinocytes. It is a slow growing cancer, locally invasive and occasionally metastatic. Is directly associated with prolonged exposure to ultraviolet light, in glabrous areas or at sites lacking skin pigment. The tumors can have productive or erosive appearance and is diagnosed histologically. Treatment depends on the tumor extent, location and expected the animal function. Cisplatin is the most effective anticancer agent in the treatment of solid tumors,however its systemic use has been limited due to toxicity. The intratumoral administration allows for maximum concentration of the drug while minimizing effects of exposure to other tissues. We herein a SCC tumor in a sheep, Santa Ines breed, near the coronary border of the lateral digit of the left pelvic limb. The diagnosis of SCCwas determined by clinical examination followed by histopathological evaluation of the mass. The animal was treated with intralesional cisplatin (Fauldcispla®, Libbs) in an aqueous vehicle at a dose of 0.97 mg / cm3 of tumor, injected in parallel planes, every two weeks, and four applications. The antineoplastic therapy was satisfactory as shown by the complete regression of the tumor mass, lack of adverse effects and no recurrence

Uso de cisplatina intralesional para o tratamento de carcinoma de células escamosas em ovino da raça Santa Inês relato de caso / Intralesional cisplatin in the treatment of squamous cell carcinoma in Santa Ines sheep breed case Report

O carcinoma de células escamosas (CCE) é um tumor maligno das células epidérmicas, dos queratinócitos. É uma neoplasia de crescimento lento, localmente invasiva e ocasionalmente metastática. Está diretamente associado com a exposição prolongada à luz ultravioleta, em áreas glabras ou onde há falta de pigmento da epiderme. Os tumores podem apresentar aspecto produtivo ou erosivo e são diagnosticados histologicamente. A escolha do tratamento depende da extensão tumoral, localização e função esperada doanimal. A cisplatina é o agente anticancerígeno mais eficaz no tratamento de tumores sólidos, no entanto a sua utilização em tratamentos sistêmicos tem sido limitada, devido à toxicidade. A administração intratumoral permite maximizar a concentração do fármaco, minimizando efeitos de exposição aos demais tecidos. Relata-se o caso de um ovino, da raça Santa Inês, que apresentava massa tumoral em região próximo à borda coronária do dígito lateral do membro pélvico esquerdo. O diagnóstico de CCE foi determinado por exame clínico e avaliação histopatológica, sendo o animal submetido à tratamento com o uso de cisplatina (Fauldcispla®, Libbs)intralesional, em veículo aquoso, na dose de 0,97 mg/cm3 de tumor, em planos paralelos, a cada duas semanas, totalizando-se quatro aplicações. A terapia antineoplásica proporcionou resultados satisfatórios neste caso, ocorrendo à regressão completa da massa tumoral, sem presença de recidivas ou manifestação de efeitos adversos(AU)

The squamous cell carcinoma (SCC) is a malignant tumor of epidermal cells, the keratinocytes. It is a slow growing cancer, locally invasive and occasionally metastatic. Is directly associated with prolonged exposure to ultraviolet light, in glabrous areas or at sites lacking skin pigment. The tumors can have productive or erosive appearance and is diagnosed histologically. Treatment depends on the tumor extent, location and expected the animal function. Cisplatin is the most effective anticancer agent in the treatment of solid tumors,however its systemic use has been limited due to toxicity. The intratumoral administration allows for maximum concentration of the drug while minimizing effects of exposure to other tissues. We herein a SCC tumor in a sheep, Santa Ines breed, near the coronary border of the lateral digit of the left pelvic limb. The diagnosis of SCCwas determined by clinical examination followed by histopathological evaluation of the mass. The animal was treated with intralesional cisplatin (Fauldcispla®, Libbs) in an aqueous vehicle at a dose of 0.97 mg / cm3 of tumor, injected in parallel planes, every two weeks, and four applications. The antineoplastic therapy was satisfactory as shown by the complete regression of the tumor mass, lack of adverse effects and no recurrence(AU)

Mesotelioma pleural em um cão da raça rottweiler / Pleural mesothelioma in a rottweiler dog breed

O mesotelioma é uma neoplasia difusa das membranas serosas da pleura, peritônio, pericárdio e túnica vaginal. É rara em todas as espécies animais. Os sinais clínicos apresentados são secundários ao acúmulo de efusão intracavitária característico deste tipo de tumor. Observam-se dispneia, aumento de volume abdominal, sinais de insuficiência cardíaca congestiva direita, entre outros. O diagnóstico definitivo é obtido através do exame histopatológico. Não existe tratamento efetivo. A cisplatina é a droga de escolha para a terapia paliativa. Neste trabalho é relatado um caso de mesotelioma pleural, diagnosticado na necropsia, em um cão macho da raça rottweiler. A doença apresentou-se rapidamente progressiva, havendo um curto intervalo desde o primeiro atendimento até o óbito do paciente. Clinicamente apresentava muita dispneia em função do acúmulo de efusão hemorrágica intrapleural, sendo a terapia adotada baseada nos sinais clínicos e exames complementares. É, sem dúvida, uma neoplasia com prognóstico bastante desfavorável.

Mesothelioma is a diffuse neoplasia of the membranes serous pleura, pericardium, peritoneum and tunica vaginalis. It is rare in all animal species. The clinical signs are secondary to the intracavitary increase of effusion, characteristic of this type of tumor. It is also observed dyspnea, increase of abdominal volume, signs of direct congestive cardiac insufficient, among others. The final diagnosis is achieved with histopathological test. There is no effective treatment. Cisplatin is the drug of choice for palliative therapy. This paper reports a case of pleural mesothelioma, diagnosable in necropsy of a Rottweiler male dog. The disease was progressive, with a brief interval since the first treatment, until the death of the patient. Clinically, the dog appeared to suffer great dyspnea due the increase of intrapleural hemorrhagic effusion. The adopted therapy was based in clinical signs and complementary clinical tests. This neoplasia has, indubitably, an unfavorable prognosis.

Mesotelioma pleural em um cão da raça rottweiler / Pleural mesothelioma in a rottweiler dog breed

O mesotelioma é uma neoplasia difusa das membranas serosas da pleura, peritônio, pericárdio e túnica vaginal. É rara em todas as espécies animais. Os sinais clínicos apresentados são secundários ao acúmulo de efusão intracavitária característico deste tipo de tumor. Observam-se dispneia, aumento de volume abdominal, sinais de insuficiência cardíaca congestiva direita, entre outros. O diagnóstico definitivo é obtido através do exame histopatológico. Não existe tratamento efetivo. A cisplatina é a droga de escolha para a terapia paliativa. Neste trabalho é relatado um caso de mesotelioma pleural, diagnosticado na necropsia, em um cão macho da raça rottweiler. A doença apresentou-se rapidamente progressiva, havendo um curto intervalo desde o primeiro atendimento até o óbito do paciente. Clinicamente apresentava muita dispneia em função do acúmulo de efusão hemorrágica intrapleural, sendo a terapia adotada baseada nos sinais clínicos e exames complementares. É, sem dúvida, uma neoplasia com prognóstico bastante desfavorável.(AU)

Mesothelioma is a diffuse neoplasia of the membranes serous pleura, pericardium, peritoneum and tunica vaginalis. It is rare in all animal species. The clinical signs are secondary to the intracavitary increase of effusion, characteristic of this type of tumor. It is also observed dyspnea, increase of abdominal volume, signs of direct congestive cardiac insufficient, among others. The final diagnosis is achieved with histopathological test. There is no effective treatment. Cisplatin is the drug of choice for palliative therapy. This paper reports a case of pleural mesothelioma, diagnosable in necropsy of a Rottweiler male dog. The disease was progressive, with a brief interval since the first treatment, until the death of the patient. Clinically, the dog appeared to suffer great dyspnea due the increase of intrapleural hemorrhagic effusion. The adopted therapy was based in clinical signs and complementary clinical tests. This neoplasia has, indubitably, an unfavorable prognosis.(AU)

The role of hyperbaric oxygen therapy (HOT) as an otoprotection agent against cisplatin ototoxicity / Efeito otoprotetor da oxigenoterapia hiperbárica na toxicidade causada pela cisplatina

PURPOSE: Hyperbaric oxygen therapy (HOT) consists of intermittent inhalations of 100 percent oxygen at a pressure higher than 1 atm. It is an important adjuvant therapy in pathological processes like soft tissue infections, radiation injury, gas gangrene, osteomyelitis and decompressive diseases. Cisplatin, a potent antineoplastic drug, widely used in cancer therapy is highly ototoxic causing bilateral, irreversible damage to the hearing of high frequency sounds (4-8 KHz). OBJECTIVE:This experimental study conducted at the Faculty of Medicine of Ribeirao Preto, University of Sao Paulo aims to evaluate Hyperbaric Oxygen Therapy as an otoprotection agent against drug toxicity. METHODS: Albino guinea pigs were divided into two groups: in Group A, 5 animals (10 cochlea) received cisplatin, i. p., 8.0 mg/kg/day during three days and afterwards were submitted to HOT; in Group B, 3 animals (6cochlea) received cisplatin, i. p. 8.0mg/kg/day during three days. Guinea pigs were evaluated by acoustic otoemissions (AOE) and scanning electron microscopy (SEM). RESULTS: Group B animals showed loss of auditory functions as measured by AOE and distorted outer hair cells by SEM. In Group A, outer hair cells shown by SEM images were mostly preserved. CONCLUSION: It is presumed that Hyperbaric Oxygen Therapy has a protector effect against cisplatin ototoxicity.(AU)

INTRODUÇÃO: A Oxigenoterapia hiperbárica (OHB) envolve a inalação de oxigênio a 100 por cento sob uma pressão maior que 1 atm. E um importante modo de terapia adjuvante para processos patológicos, tais como: infecção de partes moles, lesões actínicas, gangrena gasosa, osteomielite e doença descompressiva. A cisplatina e uma potente droga antineoplásica largamente utilizada para o tratamento de câncer. A ototoxicidade e um importante efeito colateral desta droga, causando dano irreversível, bilateral, na capacidade de ouvir sons de alta freqüência (4 - 8 KHz). Este estudo experimental, realizado na Faculdade de Medicina de Ribeirao Preto da Universidade de São Paulo nos anos de 2005 e 2006. Objetivo: Avaliar o papel da Oxigenoterapia Hiperbárica como agente otoprotector contra a toxicidade de drogas. MÉTODOS: Cobaias albinas divididas em 2 grupos Grupo A: com 5 cobaias (10 cócleas) que receberam cisplatina 8,0 mg/kg/dia, via intraperitoneal por 3 dias, submetidas posteriormente a OHB. Grupo B: com 3 cobaias (6 cócleas) que receberam cisplatina 8,0 mg/kg/dia, via intraperitoneal por 3 dias. As cobaias foram avaliadas através de otoemissões acústicas (OEA) e por microscopia eletrônica de varredura (MEV). Resultados: Encontramos no grupo B perda da função auditiva medida pela OEA e distorção das células ciliares externas a MEV. No grupo A, a MEV as células ciliares externas foram preservadas em sua grande maioria. CONCLUSÃO: Assim podemos supor que a Oxigenoterapia Hiperbárica tem um efeito otoprotetor contra a ototoxicidade induzida pela cisplatina.(AU)

Associação do methimazole e do ondansetron à quimioterapia com cisplatina em cães submetidos a quatro diferentes protocolos de fluidoterapia / Association of methimazole and ondansetron to cisplatin chemotherapy in dogs submitted to four different fluid therapy protocols

Utilizaram-se 12 cães, machos, distribuídos em quatro grupos (G) experimentais, selecionados de acordo com o tempo de fluidoterapia com solução fisiológica 0,9 por cento: G1 (sem fluidoterapia), G2 (uma hora de fluidoterapia antes da cisplatina), G3 (uma hora de fluidoterapia antes da cisplatina e uma hora após) e G4 (duas horas de fluidoterapia antes da cisplatina e uma após). Todos os animais receberam a cisplatina (70mg/m²), pela via intravenosa, sendo os ciclos de quimioterapia realizados em intervalos de três semanas, num total de três ciclos. O ondansetron (0,4mg/kg) foi administrado pela via intravenosa, a cada oito horas, no dia da quimioterapia e, a seguir, a cada 12 horas, por dois dias. O methimazole (40mg/kg) foi pela via oral, 30 minutos antes da cisplatina e quatro horas após. Avaliaram-se os parâmetros hematológicos, bioquímicos, urinários e dosagem de tiroxina e triiodotironina a cada sete dias até o término do experimento. Esse protocolo foi eficaz e seguro em cães que permaneceram sob fluidoterapia durante duas a três horas. Os animais que não receberam fluidoterapia e os que ficaram somente uma hora sob infusão intravenosa de solução fisiológica apresentaram alterações que resultaram em não-recomendação do protocolo.(AU)

Twelve male dogs were divided in four experimental groups (G), which were selected according to the time of 0.9 percent saline fluid therapy: G1 (without saline therapy), G2 (an hour of saline therapy before receiving cisplatin), G3 (an hour of saline therapy before receiving cisplatin and one hour after) and G4 (two hours of saline therapy before receiving cisplatin and one hour after). All the animals received 70mg/m² cisplatin, via intravenous, and the chemotherapy cycles were accomplished in intervals of three weeks, in a total of three cycles. Ondansetron (0.4mg/kg) was administered via intravenous, every 8 hours, on the day of the chemotherapy and, from that, every 12 hours for two days. Methimazole (40mg/kg) was orally administered 30 minutes before the cisplatin injection and four hours after. The hematological, biochemical and urinary parameters and dosages of tiroxin and triiodotironine were evaluated every seven days until the end of the experiment. This protocol was effective and safe in the animals that stayed for a period of two or three hours receiving saline therapy, because they did not present clinical and laboratory alterations of the use of chemotherapy. The animals that did not receive saline therapy and those that received infusion of physiologic solution via IV only during one hour presented alterations that made unfeasible the use of this protocol.(AU)