Nanotecnologia na terapia antálgica / Nanotechnology in antalgic therapy

Grandes pesquisas estão voltadas ao estudo da dor e a seus métodos supressores. Entre os principais fármacos utilizados na abordagem multimodal do tratamento da dor na medicina veterinária estão os anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs), os anestésicos locais (AL) e os opioides. No entanto, o uso desses fármacos fica limitado devido, principalmente, a seus efeitos adversos sistêmicos, seus tempos de ação reduzidos e suas difíceis administrações. Buscando o controle adequado da dor, diversas pesquisas associando nanotecnologia com fármacos já classicamente utilizados com propósito analgésico vêm sendo realizadas. Elas visam à liberação controlada do fármaco, o prolongamento do período de ação e biodisponibilidade, a redução das doses e dos efeitos adversos, além da facilidade na aplicação. Os primeiros passos já foram dados, mas novos trabalhos nessa área são essenciais para essa tecnologia tornar-se uma realidade clínica. Este trabalho busca amplificar o conhecimento de pesquisas realizadas na área e enfatizar a importância da nanotecnologia, revisando conceitos disponíveis sobre o uso na terapia antálgica com a finalidade de obter seu melhor entendimento e aproveitamento.

There are great researches focused on the study of pain and its suppressive methods. Among the main drugs used in the multimodal approach to pain management in veterinary medicine are nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), local anesthetics (LA) and opioids. However, the uses of these drugs are limited, mainly due to their systemic adverse effects, their reduced action times and their difficult administrations. Aiming for the adequate control of the pain, several researches associating nanotechnology with drugs, already classically used for analgesic purposes, have been carried out, working on the controlled release of the drug, prolongation of the action period and bioavailability, reduction of doses and adverse effects, besides the ease in the application. The first steps have already been taken, but new work in this area is essential if this technology is to become a clinical reality. This work seeks to amplify the knowledge about researches in the field and to emphasize the importance of this new technology, reviewing available concepts about the use of nanotechnology in antalgic therapy in order to obtain its better understanding and use.

Nanotecnologia na terapia antálgica / Nanotechnology in antalgic therapy

Grandes pesquisas estão voltadas ao estudo da dor e a seus métodos supressores. Entre os principais fármacos utilizados na abordagem multimodal do tratamento da dor na medicina veterinária estão os anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs), os anestésicos locais (AL) e os opioides. No entanto, o uso desses fármacos fica limitado devido, principalmente, a seus efeitos adversos sistêmicos, seus tempos de ação reduzidos e suas difíceis administrações. Buscando o controle adequado da dor, diversas pesquisas associando nanotecnologia com fármacos já classicamente utilizados com propósito analgésico vêm sendo realizadas. Elas visam à liberação controlada do fármaco, o prolongamento do período de ação e biodisponibilidade, a redução das doses e dos efeitos adversos, além da facilidade na aplicação. Os primeiros passos já foram dados, mas novos trabalhos nessa área são essenciais para essa tecnologia tornar-se uma realidade clínica. Este trabalho busca amplificar o conhecimento de pesquisas realizadas na área e enfatizar a importância da nanotecnologia, revisando conceitos disponíveis sobre o uso na terapia antálgica com a finalidade de obter seu melhor entendimento e aproveitamento.(AU)

There are great researches focused on the study of pain and its suppressive methods. Among the main drugs used in the multimodal approach to pain management in veterinary medicine are nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), local anesthetics (LA) and opioids. However, the uses of these drugs are limited, mainly due to their systemic adverse effects, their reduced action times and their difficult administrations. Aiming for the adequate control of the pain, several researches associating nanotechnology with drugs, already classically used for analgesic purposes, have been carried out, working on the controlled release of the drug, prolongation of the action period and bioavailability, reduction of doses and adverse effects, besides the ease in the application. The first steps have already been taken, but new work in this area is essential if this technology is to become a clinical reality. This work seeks to amplify the knowledge about researches in the field and to emphasize the importance of this new technology, reviewing available concepts about the use of nanotechnology in antalgic therapy in order to obtain its better understanding and use.(AU)

ATIVIDADE ANTIEDEMATOGÊNICA, ANTI-INFLAMATÓRIA, TOXICOLÓGICA E PERFIL MODULATÓRIO DA INDOMETACINA INCORPORADA A NANOPARTÍCULA SÍLICA MESOPOROSA

ALMEIDA-JUNIOR, Silvio. Atividade antiedematogênica, anti-inflamatória e toxicológica da indometacina incorporada a nanopartícula sílica mesoporosa. 2019. Dissertação (mestrado em Ciência Animal) Universidade de Franca Franca-SP. As nanopartículas de sílica mesoporosa tem se mostrado de fácil conjugação, sendo promissoras para a entrega de medicamentos em órgãos alvos e quando associadas a anti-inflamatórios tem a capacidade de potencializar seus efeitos. Frente a isso, nós avaliamos o efeito anti-inflamatório e toxicológico da indometacina incorporada a nanopartícula de sílica mesoporosa (IND+NP). Para tanto, o potencial anti-inflamatório foi avaliado pelos ensaios de migração celular induzida por carragenina, edema de pata induzido por carragenina, modulação de óxido nítrico, citocinas IL-6, IL-10 e TNF-, e a toxicidade em macrófagos peritoneais, ensaio de locomoção, danos gástricos, sangue oculto e dosagens de marcadores hepáticos e renais. IND+NP reduziu no processo inflamatório o número de células polimorfonucleares de 64 para 94% quando incorporada, no ensaio de migração celular, na dose de 10 mg/kg. A indometacina sozinha provocou danos gástricos macroscópicos, a presença de sangue oculto nas fezes e aumento dos níveis de ALT, por outro lado, a incorporação as nanopartículas eficientemente inibiu os danos gástricos e hepáticos causados pela indometacina. Ambos, indometacina e IND+NP não modularam a produção de IL-6 e TNF- induzida por LPS, não alteraram os níveis de AST, creatinina e ureia, e não apresentaram alterações histopatológicas em mucosa gástrica. Por outro lado, no ensaio de edema de pata a IND+NP reduziu 21% do edema frente a 35% da indometacina podendo ser relacionado a inibição do infiltrado observado apenas para indometacina, como também apenas indometacina modulou a produção de IL-10. Na avaliação dos níveis de óxido nítrico, indometacina eficientemente reduziu a produção estimulada por LPS, contudo não foi possível avaliar IND+NP nas mesmas concentrações devido a citotoxicidade em macrófagos peritoneais. Em suma, a incorporação de indometacina a nanopartículas de sílica mesoporosa eficientemente aumentou a atividade da indometacina observada nos de migração celular, como também inibiu os danos gástricos e hepáticos associados ao uso de indometacina.

ALMEIDA-JUNIOR, Silvio. Antiedematogenic, anti-inflammatory and toxicological activity of indomethacin incorporated into mesoporous silica nanoparticle. 2019. Dissertação (mestrado em Ciência Animal) Universidade de Franca Franca-SP. Mesoporous silica nanoparticles have been shown to be easy to conjugate, being promising for the delivery of drugs to target organs, and when associated with antiinflammatory drugs, they have the ability to potentiate their effects. In view of this, /we evaluated the anti-inflammatory and toxicological effects of indomethacin incorporated into the mesoporous silica nanoparticle (IND + NP). For this, the anti-inflammatory potential was evaluated by assays of carrageenan-induced cell migration, carrageenaninduced paw edema, nitric oxide modulation, IL-6, IL-10 and TNF- cytokines, and peritoneal macrophage toxicity, locomotion test, gastric damage, occult blood and measurements of hepatic and renal markers. IND + NP reduced the number of polymorphonuclear cells in the inflammatory process from 64 to 94% when incorporated in the cell migration assay at a dose of 10 mg / kg. On one hand indomethacin alone caused macroscopic gastric damage, the presence of occult blood in the stools and increased ALT levels. On the other hand, incorporating the nanoparticles efficiently inhibited the gastric and liver damage caused by indomethacin. Both, indomethacin and IND + NP did not modulate the production of IL-6 and TNF- induced by LPS, did not alter the levels of AST, creatinine and urea, and did not present histopathological alterations in gastric mucosa. On the other hand, in the paw edema assay, IND + NP reduced 21% of edema compared to 35% of indomethacin and may be related to the inhibition of the infiltrate observed only for indomethacin, as well as only indomethacin modulated the production of IL-10. In the assessment of nitric oxide levels, indomethacin efficiently reduced the production stimulated by LPS, however it was not possible to evaluate IND + NP at the same concentrations due to cytotoxicity in peritoneal macrophages. In short, the incorporation of indomethacin to mesoporous silica nanoparticles efficiently increased the activity of indomethacin seen in cell migration, as well as inhibiting gastric and liver damage associated with the use of indomethacin.

POTENCIAL ANTINOCICEPTIVODA INDOMENTACINA INCORPORADA À NANOPARTÍCULA DE SÍLICA MESOPOROSA

Manochio, Mayara. Potencial antinoceptivo da indomentacina incorporada à nanopartícula de sílica mesoporosa. 2019. Dissertação (mestrado em ciência animal) Universidade de Franca Franca-SP. A indometacina é um anti-inflamatório amplamente utilizado e a associação de fármacos com nanopartículas, que tem sido utilizada com grande frequência nos últimos tempos, pode promover uma melhor distribuição de compostos em seus determinados sítios de atuação e, consequentemente, reduzir a dose terapêutica. As estruturas mesoporosas de sílica estão sendo muito estudadas pela capacidade de bioconjugação com diferentes moléculas, tendo se destacado pelo fato de possuir a capacidade de penetrar a membrana plasmática das células e pela elevada eficácia na incorporação de diversos agentes terapêuticos, os quais podem ser liberados controladamente nos locais alvos. Nesse sentido, no presente trabalho objetivou-se avaliar o potencial antinociceptivo da indometacina incorporada à nanopartículas de sílica mesoporosa. Para o ensaio de formalina, camundongos Swiss foram divididos em quatro grupos, sendo controle negativo (Tween®80 5%), indometacina nas doses de 2,5, 5 e 10 mg/kg, indometacina incorporada a nanoparticulas de sílica mesoporosa nas doses de 2,5, 5 e 10 mg/kg de indometacina e morfina na dose de 2,5 mg/kg. Além disso, a toxicidade aguda e avaliação do potencial locomotor foram avaliados nos animais que receberam a dose de 10 mg/kg de indometacina incorporada a nanopartícula de sílica mesoporosa. Os resultados mostram que a incorporação de indometacina na nanopartícula não apresenta efeito tóxico ou depressivo central. Pelo ensaio de formalina observou-se que apenas o grupo morfina reduziu ambos os tempos de lambida. Os grupos indometacina e indometacina incorporada à nanopartícula obtiveram uma redução do tempo de lambida no período de 15 a 30 minutos. A dose de 10 mg/kg de indometacina reduziu o tempo de lambida de 223 segundos (Controle negativo) para 131 segundos, e quando incorporada a nanopartícula à indometacina reduziu o tempo de lambida em todas as doses testadas como, também, a dose de 10 mg/kg apresentou tempo de lambida de 47 segundos. Em conclusão, a incorporação da indometacina a nanopartículas de sílica mesoporosa potencializou o efeito anti-inflamatório na dose de 10 mg/kg para 78,9%, mostrando que a incorporação em nanopartícula da indometacina é uma forma promissora na busca de fármacos mais efetivos.

Manochio, Mayara. Antinociceptive potential of the indomethacin incorporated into mesoporous silica nanoparticle. 2019. Thesis (masters degree in animal science) Universityof Franca Franca-SP. Indomethacin is a widely used anti-inflammatory drug and the association of drugs with nanoparticles, which has been used with great frequency in recent times, may promote a better distribution of compounds at their specific sites and consequently reduce the therapeutic dose. The mesoporous structures of silica are being studied by the ability of bioconjugation with different molecules, being distinguished by the fact that it has the capacity to penetrate the plasma membrane of the cells and by the high efficiency in the incorporation of several therapeutic agents, which can be released controlled in the target locations. In this sense, the objective of this study was to evaluate the antinociceptive potential of indomethacin incorporated into mesoporous silica nanoparticles. For the formalin assay, Swiss mice were divided into 4 groups, being negative control (Tween®80 5%), indomethacin at the doses of 2.5, 5 and 10 mg/kg, indomethacin incorporated into nanoparticles of mesoporous silica at doses of 2,5, 5 and 10 mg/kg of indomethacin and morphine at the dose of 2.5 mg/kg. In addition, acute toxicity and evaluation of the locomotor potential were evaluated in the animals that received the 10 mg/kg dose of indomethacin incorporated into mesoporous silica nanoparticle. The results show that the incorporation of indomethacin into the nanoparticle has no toxic or central depressant effect. By the formalin assay it was observed that only the morphine group reduced both licking times. The indomethacin and indomethacin groups incorporated into the nanoparticle obtained a reduction of licking time in the period of 15 to 30 minutes. The 10 mg/kg dose of indomethacin reduced the licking time from 223 seconds (Negative Control) to 131 seconds, and when incorporated into the nanoparticle, indomethacin reduced licking time at all doses tested as well as the dose of 10 mg/kg showed licking time of 47 seconds. In conclusion, the incorporation of indomethacin to mesoporous silica nanoparticle increased the anti-inflammatory effect at a dose of 10 mg/kg to 78.9%, showing that the nanoparticle incorporation of indomethacin is a promising way to find more effective drugs.