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ESTUDO DA VIA JAK2/STAT3 E DE SEUS INIBIDORES EM LINFOMAS MULTICÊNTRICOS DIFUSOS DE GRANDES CÉLULAS B CANINOS

PAULO CESAR JARK.
Tese em Português | VETTESES | ID: vtt-202647

Resumo

A via Janus Kinase (JAK) e do transdutor de sinal e ativador de transcrição (STAT) desempenham papéis importantes na patogênese de neoplasias hematopoiéticas. A ativação da via JAK2/STAT3 promove o crescimento e sobrevivência celular em uma variedade de linfomas humanos. Há uma necessidade de compreender a participação da via JAK2/STAT3 em linfomas caninos difusos de grandes células B e do potencial terapêutico dos inibidores de JAK no tratamento dessa doença. O objetivo do presente estudo foi avaliar a expressão de JAK2-STAT3 em linfomas difusos de grandes células B e o impacto do uso de inibidores de JAK2 como AZD1480 e CYT387 no crescimento in vitro dessa linhagem tumoral. Foi realizada técnica de imuno-histoquímica com os anticorpos anti-STAT3 e anti-STAT3 fosforilado (p-STAT3) em linfonodos acometidos por linfoma difuso de grandes células B e comparado à linfonodos normais e reativos. Para avaliação do efeito terapêutico dos inibidores de JAK2 (AZD1480 e CYT387) foi realizado ensaio de viabilidade celular pelo método de azul de tripan utilizando linhagens celulares de linfoma difuso de grandes células B (CLBL-1) e análise de apoptose por citometria de fluxo utilizando o sistema Annexin V. Houve aumento significativo na expressão de STAT3 e p-STAT3 em linfomas difusos de grandes células B em comparação com linfonodos normais. Ambos os fármacos inibiram o crescimento celular em proporções dependentes da dose administrada e houve um aumento significativo nas taxas de apoptose das células tratadas com inibidores de JAK-2 em comparação ao grupo controle tratado com DMSO. Este é o primeiro estudo a avaliar a via JAK2/STAT3 em linfomas difusos de grandes céluslas B canino e esses dados permitem compreender e explorar o potencial terapêutico dos inibidores de JAK permitindo estudos futuros da eficácia clínica desses fármacos na oncologia veterinária
The Janus Kinase (JAK) and signal transducer and activator of transcription (STAT) pathway play important roles in the pathogenesis of hematologic malignancies. Activated JAK2-STAT3 signaling pathway promotes the growth and survival of a variety of lymphomas in human. There is a great demand for understanding JAK-STAT pathway in canine diffuse large B cell lymphoma (DLBCLs) and evaluating the therapeutic potential of JAK inhibitors. Our study aims to evaluate the expression of JAK2-STAT3 pathway in canine DLBCLs and to assess the impact of AZD1480 and CYT387, two novel JAK inhibitors, on canine DLBCL cell growth. Immunohistochemistry was performed in canine DLBCLs, normal and reactive lymph nodes with primary antibodies against STAT3 and phosphorylated STAT3 (p-STAT3). To evaluate the therapeutic effect of novel JAK inhibitors, canine DLBCL cell line CLBL-1 was treated with either AZD1480 or CYT387 and trypan blue viability assay was performed post treatment. There was a significant increase in expression of STAT3 and pSTAT3 in canine DLBCLs compared with the normal lymph node. Both AZD1480 and CYT387 inhibited canine DLBCL cells in a dose dependent manner. This is the first study to evaluate the JAK2/STAT3 pathway in canine DLBCLs. The knowledge of JAK2-STAT3 activity in canine DLBCLs enables us to understand and explore the therapeutic potential of JAK inhibitors. The dose dependent cell growth inhibition by novel JAK inhibitors in this study will lead into the future studies of the underlying mechanism
Biblioteca responsável: BR68.1