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Emulsão Lipídica no Tratamento de Coelhos Nova Zelândia Intoxicados pela Ivermectina

STEPHANIE ELISE MUNIZ TAVARES BRANCO.
Tese em Português | VETTESES | ID: vtt-204696

Resumo

Na medicina veterinária intoxicações acidentais pela ivermectina, um fármaco de alta lipofilicidade, são frequentes, e um antídoto não é conhecido. A utilização da emulsão lipídica intravenosa (ELI) no tratamento de intoxicações por agentes lipofílicos está se tornando cada vez mais comum. Existem relatos da utilização desta terapia na intoxicação por ivermectina, porém ao conhecimento do autor ainda não existem estudos experimentais controlados para avaliar o efeito deste tratamento. O objetivo deste trabalho foi observar as alterações manifestadas por coelhos Nova Zelândia intoxicados pela ivermectina, e o efeito da ELI nestes animais, além de avaliar a segurança desta terapia. Foram utilizados 24 coelhos da raça Nova Zelândia divididos aleatoriamente em quatro grupos (n=6). No momento zero foi administrada ivermectina por via nasogástrica na dose de 8ml/kg (80mg/kg) em três grupos, enquanto o quarto grupo recebeu o mesmo volume de solução fisiológica. Dos grupos expostos à ivermectina o primeiro não recebeu tratamento posterior, enquanto três horas após a administração da ivermectina, o segundo recebeu infusão de ringer lactato (bolus inicial de 2ml/kg seguido por infusão contínua na taxa de 0,25ml/kg/min durante 60 minutos) e o terceiro recebeu infusão de emulsão lipídica a 20% na mesma dose. O quarto grupo recebeu somente a infusão lipídica. Todos os animais foram submetidos à avaliação clínica e neurológica nos tempos zero, uma hora e meia, três, quatro e seis horas, e à coleta de sangue para análise hematológica e bioquímica nos tempos zero, três, quatro e seis horas. A análise hematológica consistiu de realização de hemograma completo, enquanto a bioquímica de mensuração sérica das concentrações de ureia, creatinina, triglicérides, colesterol, glicose, albumina e proteína total, e da atividade das enzimas alanina aminotransferase, aspartato aminotransferase, gama-glutamiltransferase e fosfatase alcalina. Os animais foram eutanasiados no momento seis horas, imediatamente após a qual foram coletadas amostras de rim, fígado, encéfalo e gordura para análise toxicológica baseada na quantificação da ivermectina, extraída pelo método modificado de QuEChERS e detecção por cromatografia líquida de alta eficiência seguida de espectrometria de massa. Para posterior análise histopatológica, também foram obtidas amostras de rim, fígado, encéfalo e baço. Todos os animais expostos à ivermectina manifestaram alteração clínica compatível com intoxicação por este fármaco, como bradpineia, hipotermia e, principalmente, alterações neurológicas. Dentre as alterações neurológicas foi observada alteração na postura e estado mental, alteração dos nervos cranianos, da marcha, dos reflexos posturais e miotáticos, do tônus e do padrão respiratório, presença de tremores e alteração na capacidade de retornar à posição inicial quando colocados em decúbito dorsal. Alguns animais apresentaram manifestações compatíveis com alterações de neurônio motor inferior, as quais não são encontradas com frequência neste tipo de intoxicação. A ivermectina causou aumento intenso na concentração sérica de glicose e triglicérides, e aumento de ureia e creatinina dentro dos valores de normalidade da espécie. Em associação às observações histopatológicas dos órgãos coletados, concluiu-se que a intoxicação por ivermectina não causou lesão renal ou hepática significativa, assim como não resultou em alteração histopatológica nestes órgãos, no encéfalo e baço. A análise toxicológica demonstrou maior acúmulo de ivermectina no tecido gorduroso e no fígado, seguido do rim e, por último, encéfalo. Os animais que receberam a infusão de ELI não apresentaram melhora clínica significativa ou alteração na concentração de ivermectina nos órgãos. É possível, porém, que caso o tratamento fosse realizado mais cedo, ou a monitoração fosse mantida por um período maior, um efeito da emulsão sobre estes parâmetros teria sido observado. A ELI se mostrou clinicamente e histologicamente segura, apesar de causar aumento significativo na concentração sérica de triglicérides e colesterol.
Accidental poisonings by ivermectin, a highly lipophilic drug, are common in veterinary medicine, but still no antidote is known. The use of intravenous lipid emulsions (ILE) in toxicosis caused by lipophilic agents is becoming more common each day. Although there are reports of the use of this therapy in ivermectin poisoning, to the author's knowledge there are no experimental controlled studies to assess the effect of this treatment. The aim of this study was to observe the changes caused by ivermectin toxicity in New Zealand rabbits, the effect of ILE in these animals, and to evaluate the safety of this therapy. Twenty four New Zealand rabbits where randomly divided into four groups (n = 6). At time zero ivermectin was given through nasogastric tube at a dose of 8ml/kg (80mg/kg) to three groups, while the fourth group received the same volume of saline. Of the three groups exposed to ivermectin, the first did not received further treatment, while, three hours after this drug was administrated, the second received lactated Ringer intravenous infusion (initial bolus of 2ml/kg followed by continuous infusion at the rate of 0.25ml/kg/min for 60 minutes) and the third received 20% lipid emulsion at that same rate. The fourth group only received lipid emulsion. All animals underwent clinical and neurological evaluation at time zero, one and a half, three, four and six hours, and blood sampling for hematological and biochemical analysis at time zero, three, four and six hours. Hematological analysis consisted of complete blood count, while serum biochemistry consisted of measurement of urea, creatinine, triglycerides, cholesterol, glucose, albumin and total protein concentrations, and alanine aminotransferase, aspartate aminotransferase, gamma glutamyl transferase and alkaline phosphatase enzyme activity. Animals were euthanized six hours after ivermectin or saline was administrated, after which kidney, liver, brain and fat samples were immediately collected for toxicological analysis. This was based on quantification of ivermectin, extracted by the modified method of QuEChERS and detected by high-performance liquid chromatography followed by spectrometric mass. For histopathologic analysis, kidney, liver, brain and spleen samples were also obtained. All animals exposed to ivermectin manifested clinical changes consistent with toxicosis, such as bradypnea, hypothermia and, most commonly, neurological alterations. Among the neurological changes, altered posture, mentation, cranial nerves, gait, postural and myotatic reflexes, muscle tone and breathing patterns, as well as the presence of tremors and impaired ability to return to the starting position when placed in the supine dorsal recumbent position were observed. A few animals showed manifestations compatible with lower motor neuron lesion, which are not frequently found in this type of poisoning. Ivermectin caused intense increase in serum glucose and triglyceride levels, and increased urea and creatinine, but these remained within the reference range. With these findings, associated with the pathological observations in the organs sampled, it was concluded that ivermectin poisoning caused no significant liver or kidney damage, as well as no liver, kidney, brain and spleen histopathologic change. Toxicological analysis showed greater ivermectin concentration in adipose tissue and liver, followed by kidney and, finally, brain. The animals that received ILE infusion showed no significant clinical improvement or change in ivermectin concentration. It is possible, however, that if the treatment was performed earlier or monitoring was maintained for a longer period, an effect of the ILE on these parameters would have been observed. Lipid emulsion infusion was considered clinically and histologically safe, despite causing a significant increase in serum triglycerides and cholesterol
Biblioteca responsável: BR68.1