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Tese em Português | VETTESES | ID: vtt-213521

Resumo

Infecções virais causadas por arbovírus emergentes como Zika (ZIKV) e Mayaro (MAYV) são considerados problemas de saúde pública, principalmente devido a elevada disseminação, novas possibilidades de transmissão e associação com complicações neurológicas (ZIKV) e condições incapacitantes a nível articular (MAYV). Atualmente, não existe tratamento farmacológico especifico para infecções virais causadas por esses agentes etiológicos. Sais imidazólicos (SI) apresentam enorme interesse devido as propriedades químicas satisfatórias e possibilidade de variação estrutural visando otimizar propriedades físico-químicas e interagir com enzimas e receptores. Assim, planejamos uma série de seis SI e com base em resultados computacionais frente a proteína do capsídeo de MAYV (C_MAYV) e NS2B-NS3 Protease (NS2B-NS3pro_ZIKV) de ZIKV três compostos foram sintetizados. Estruturas correspondentes foram confirmadas por ¹H-RMN e 13C-RMN. Os novos compostos foram avaliados através de ensaios de citotoxicidade celular pelo método do MTT em células Vero. Então, a potencial atividade antiviral foi determinada pelo ensaio de redução de placas de lise. Os SI 1C3PhC3ImCl, 2C3PhC3ImCl e 1C3PhC3ImMeS exibiram os mais satisfatórios resultados nas predições in silico. Conforme analises in vitro, todos os compostos apresentaram efeito citotóxico somente nas altas concentrações testadas (CC50 > 643 M). Não foi observada a atividade antiviral esperada baseada no estudo in silico para as moléculas. Entretanto, o composto cloreto de 1-metil-3-(3-fenilpropil)-imidazólio (1C3PhC3ImCl) apresentou os resultados mais favoráveis de inibição viral frente a MAYV (24.5 %) e ZIKV (12.8 %). Estes resultados podem fornecer direcionamentos no planejamento de novos compostos contra infecções causadas pelos vírus MAYV e ZIKV baseados em sais imidazólicos como protótipo.

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Emerging infections of arthropod-borne viruses (arboviruses), such as Mayaro (MAYV) and Zika (ZIKV), are public health concerns due to high dissemination, new transmission forms and association with neurological complications (ZIKV) and disabling articular conditions (MAYV). Currently, there is no approved drug for the treatment of viral infections caused by these etiological agents. Imidazolium salts (IS) are of great interest due to satisfactory chemical properties and express constituents that can be used to improve their physicochemical properties and interact with enzymes and receptors. Hence, this study addressed the planning and synthesis of three novel imidazolium salts based on computational results against the Capsid protein of Mayaro (C_MAYV) and the Zika Virus NS2B-NS3 Protease (NS2B-NS3pro_ZIKV). Their structures and purities were confirmed by ¹H-NMR and 13C-NMR spectroscopic analyses. The newly synthesized compounds were evaluated for in vitro cytotoxicity through the MTT assay in Vero cell line. Then, the potential in vitro antiviral effect of the IS was determined by the virus plaque-reduction assay with MAYV and ZIKV infected Vero cells. 1C3PhC3ImCl, 2C3PhC3ImCl and 1C3PhC3ImMeS exhibited the most favorable in silico properties. According to the in vitro study, all compounds expressed cytotoxic effects only at the highest concentration tested (CC50 > 643 M). Although the expected antiviral activity was not observed for these compounds, 1-methyl-3-(3-phenylpropyl)imidazolium chloride (1C3PhC3ImCl) showed the most favorable viral inhibition against MAYV (24.5 %) and ZIKV (12.8 %) infections. These results provide new insights in the design of anti-MAYV and ZIKV drugs based on the imidazolium salt scaffold.

Biblioteca responsável: BR68.1