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Tese em Inglês | VETTESES | ID: vtt-216377

Resumo

Embora as junções gap formadas por conexinas tenham sido consideradas, historicamente, como mantenedoras da fisiologia tecidual, recentemente os hemicanais de conexinas e os canais de panexinas ganharam atenção considerável como sinalizadores de processos patológicos, incluindo morte celular e inflamação. O objetivo desta tese de doutoramento foi investigar o papel dos dois últimos tipos de canais, em particular dos hemicanais formados por conexina32 (Cx32) ou conexina43 (Cx43), bem como dos canais de panexina, constituídos por panexina1 (Panx1), na esteatohepatite não-alcoólica (ENA). Esta doença hepática crônica é altamente prevalente em todo o mundo e é caracterizada pelo acúmulo hepatocelular de lipídios, estresse oxidativo e inflamação. Em um primeiro estudo, descobriu-se que a ENA induzida por dieta em camundongos knockout para Cx32 resulta em dano hepático, inflamação e estresse oxidativo mais pronunciados, sugerindo assim, um efeito protetor da sinalização global via Cx32. Um segundo estudo mostrou que a inibição farmacológica específica dos hemicanais de Cx32 e Cx43 alivia a manifestação clínica da ENA em camundongos, como evidenciado pela redução da inflamação e estresse oxidativo no fígado. O terceiro estudo demonstrou redução do dano hepático, inflamação e estresse oxidativo em camundongos knockout para Panx1 após indução da ENA por dieta. Coletivamente, os resultados desses estudos confirmam o papel patológico reivindicado pela sinalização via hemicanais de conexina e canais de panexina, e abre novas perspectivas para o tratamento clínico da ENA.

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While connexin-based gap junctions have been historically considered as goal keepers of tissue physiology, connexin hemichannels and pannexin channels have lately gained considerable attention as drivers of pathological processes, including cell death and inflammation. The objective of this doctoral thesis project was to investigate the role of the latter 2 channel types, in particular hemichannels consisting of connexin32 (Cx32) and connexin43 (Cx43) as well as pannexin channels built up by pannexin1 (Panx1), in liver disease. Focus was hereby put on nonalcoholic steatohepatitis (NASH), which is a highly prevalent type of chronic liver disease worldwide and that is characterized by hepatocellular lipid accumulation, oxidative stress and inflammation. In a first study, it was found that diet-induced NASH in whole body Cx32-/- mice results in more pronounced liver damage, inflammation and oxidative stress, thus suggesting a protective effect of overall Cx32 signaling. A second study showed that specific pharmacological inhibition of Cx32 and Cx43 hemichannels alleviates the clinical manifestation of NASH in mice as evidenced by reduced liver inflammation and oxidative stress. The third study demonstrated reduced liver damage, inflammation and oxidative stress in whole body Panx1-/- mice upon dietbased induction of NASH. Collectively, the outcome of these studies confirms the claimed pathological role of connexin hemichannel and pannexin channel signaling, and opens new perspectives for the clinical treatment of NASH.

Biblioteca responsável: BR68.1