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TRIAGEM E IDENTIFICAÇÃO DE COMPOSTOS PRESENTES NO PATHOGEN BOX® COM ATIVIDADE ANTI-Trypanosoma evansi

MARIANA FELTRIN CANEVER.
Tese em Português | VETTESES | ID: vtt-216459

Resumo

CANEVER, M. F. Triagem e Identificação de Compostos Presentes no Pathogen Box® com Atividade Anti-Trypanosoma evansi. 2018. Dissertação (Mestrado em Ciência Animal) - Universidade do Estado de Santa Catarina, Lages, 2018. O parasita Trypanosoma evansi, agente etiológico da surra, possui distribuição cosmopolita e apesar de ser descrito inicialmente como causador da doença em equinos, já existem relatos da infecção em inúmeras espécies domésticas e selvagens (cães, camelos, bovinos, caprinos, capivara, morcegos hematófagos, entre outros). Atualmente o tratamento e profilaxia da doença causada por T. evansi são baseados na administração de fármacos como suramina, aceturato de diminazeno, melarsomina e isometamidium. As principais limitações encontradas no uso desses fármacos estão associadas à toxicidade em algumas espécies, e relatos de cepas resistentes ao tratamento. Com o intuito de encontrar novas alternativas para tratamento de doenças negligenciadas, a Medicines for Malaria Venture desenvolveu o Pathogen Box® - um conjunto de placas contendo quatrocentos compostos distribuídos individualmente em poços. O objetivo deste trabalho foi avaliar a atividade anti-T. evansi de compostos presentes no Pathogen Box® e identificar moléculas que poderão ser utilizadas futuramente no desenvolvimento de novos fármacos para tratamento e profilaxia da surra. Dentre os quatrocentos compostos analisados, sete (pentamidina, MMV688410, MMV687273, MMV022478, MMV688763, MMV676602 e auranofina) apresentaram atividade potencial contra T. evansi reduzindo o número de células em cultivo, sendo que dois desses (pentamidina e MMV688410) também induziram potencialmente a ocorrência de morte por necrose celular. Outros vinte e quadro compostos apresentaram ação intermediária contra T. evansi, dentre os quais, cinco são fármacos já disponíveis no mercado para tratamento de outras afecções. Utilizando dados de citoxicidade celular disponíveis na literatura e no material de apoio do Pathogen Box®, foi possível indicar o composto MMV688410 como o mais promissor para posteriores estudos de novas drogas tripanocidas. O composto MMV688410 provavelmente inibe a triapanotiona redutase, fato que explica sua baixa citotoxidade, uma vez que esse alvo é exclusivo de tripanossomatídeos, além disso induziu tanto a redução do número de parasitas em cultivo como a morte dos parasitas por necrose celular. Os resultados obtidos neste trabalho fornecem dados promissores para o estudo de novas drogas tripanocidas. Mais pesquisas são necessárias para melhor determinar a ação dos compostos encontrados contra T. evansi.
CANEVER, M. F. Screening and Identification of Compounds Present in Pathogen Box® with anti-Trypanosoma evansi Activity. 2018. Dissertação (Mestrado em Ciência Animal) - Universidade do Estado de Santa Catarina, Lages, 2018. The parasite Trypanosoma evansi, an etiological agent of surra, has a cosmopolitan distribution and although it is initially described as causing the disease in horses, there are reports of infection in innumerable domestic and wild species (dogs, camels, cattle, caprines, capybara, bats, among others). Currently the treatment and prophylaxis of the disease caused by T. evansi are based on the administration of drugs such as suramin, diminazene aceturate, melarsomine and isometamidium. The main limitations in the use of these drugs are associated with toxicity in some species, and reports of treatment resistant strains. In order to find new alternatives for treatment of neglected diseases, Medicines for Malaria Venture developed the Pathogen Box® - a set of plates containing four hundred compounds distributed individually in wells. The objective of this work was to evaluate the anti-T. evansi activity of compounds present in the Pathogen Box® and to identify molecules that could be used in the future in the development of new drugs for treatment and prophylaxis of surra. Among the four hundred compounds analyzed, seven (pentamidine, MMV688410, MMV687273, MMV022478, MMV688763, MMV676602 and auranofin) showed potential activity against T. evansi, reducing the number of cells in culture, two of which (pentamidine and MMV688410) also potentially induced occurrence of death by cellular necrosis. Twenty other compounds showed intermediate action against T. evansi, of which five are drugs already available in the market for treatment of other conditions. Using cell cytotoxicity data available in the literature and in Pathogen Box® support material, it was possible to indicate compound MMV688410 as the most promising for further studies of novel trypanocidal drugs. The compound MMV688410 probably inhibits triapanoethione reductase, which explains its low cytotoxicity, since this target is unique to trypanosomatids, in addition it induced both the reduction of the number of parasites in culture and the death of the parasites by cellular necrosis. The results obtained in this work provide promising data for the development of new trypanocidal drugs, but more studies are needed to better determine the action of the compounds found against T. evansi.
Biblioteca responsável: BR68.1