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Tese em Português | VETTESES | ID: vtt-216614

Resumo

A doxorrubicina (DOX), um antibiótico do grupo das antraciclinas, é utilizada na quimioterapia para muitos tumores malignos e exibe vários efeitos colaterais; em particular, este agente produz efeito cardiotóxico pronunciado. Estudos das bases estruturais da cardiotoxicidade e dos mecanismos celulares moleculares de remodelação e regeneração do miocárdio em condições de terapia antitumoral com a DOX e o desenvolvimento de métodos e meios de proteção do aparelho cardiovascular a partir dos efeitos destrutivos desse tratamento, com base nos resultados destes, são de importância crucial. Apesar do fato dos distúrbios morfológicos e funcionais do miocárdio sob os efeitos das antraciclinas serem suficientemente bem conhecidos, ainda não existe um método efetivo para a prevenção da toxicidade cardíaca causada pela formação de espécies reativas de oxigênio (EROs). Entre os agentes com prováveis efeitos cardioprotetores está o captopril (CAP), um inibidor da enzima conversora da angiotensina (IECA) que reduz os níveis circulantes e teciduais da angiotensina II. Além disso, é um potente antioxidante contendo o grupo tiol em sua fórmula química que possui potencial antiinflamatório. A presente pesquisa foi realizada para avaliar a influência cardioprotetora do antioxidante captopril sobre o dano oxidativo induzido pela doxorrubicina em ratos Wistar machos adultos hígidos (n=30). Os animais experimentais foram divididos em cinco grupos com seis animais cada: 1) não tratado NT; 2) grupo I tratados por via intraperitoneal (IP) com 20mg/m² de DOX, quatro doses com intervalo de sete dias; 3) grupo II tratados por via IP com 20mg/m² de DOX, quatro doses com intervalo de sete dias; 4) grupo III tratados por via IP com 20mg/m² de DOX, quatro doses com intervalo de sete dias e oralmente captopril (15 mg/kg), durante 27 dias; 5) grupo IV tratados por via IP com 30mg/m² de DOX, quatro doses com intervalo de sete dias e oralmente captopril (25 mg/kg), durante 27 dias. O coração de cada animal foi coletado e examinado histológica (H&E) e histoquimicamente (Picrosirius red) para avaliar a eficácia dos protocolos, enquanto a possível toxicidade dos tratamentos foi avaliada pelo peso dos animais e do coração, análise morfológica do coração, hemograma e quantificação de colágenos tipos I e tipo III. Os ratos tratados com doxorrubicina 30mg/m² apresentaram menor ganho de peso corporal resultando em aumento significativo no índice cardiossomático dos animais desse grupo. As análises hematológicas mostraram diminuição do hematócrito e do valor de hemoglobina no grupo com a maior dose de doxorrubicina (II), além de anisocitose, policromasia e macrocitose intensas, compatíveis com anemia regenerativa. O mesmo não ocorreu na terapia associada ao captopril. Trombocitopenia e leucopenia não foram encontradas no presente estudo. As medições das espessuras das paredes de ventrículo esquerdo, ventrículo direito e septo interventricular não mostraram diferenças estatísticas significativas (p>0,05). A histopatologia cardíaca demonstrou grande infiltrado inflamatório, principalmente macrófagos e linfócitos, naqueles que receberam apenas doxorrubicina (I e II). O uso do captopril efetivou-se em prevenir a inflamação do tecido cardíaco. A quantificação de colágeno tipo III entre as fibras musculares foi maior nos grupos tratados com o quimioterápico (I e II), que apresentou resultados aproximadamente 27% acima do grupo NT. Nos grupos que receberam a terapia coadjuvante (III e IV), os resultados foram em média 46% menores, demonstrando a eficácia do captopril em prevenir a formação do colágeno tipo III e posterior fibrose tecidual causada pela cardiotoxicidade. O antioxidante captopril por meio de análises hematológicas e histopatológicas mostrou-se eficaz em minimizar os efeitos deletérios provocados pela cardiotoxicidade induzida pela DOX.

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Doxorubicin (DOX) an anthracycline antibiotic is used in chemotherapy for many malignancies and exhibits various side effects, in particular, this agent produces pronounced cardiotoxic effect. Studies of the structural bases of cardiotoxicity and molecular cellular mechanisms of remodeling and myocardial regeneration under conditions of antitumor therapy with DOX and the development of methods and means of protection of the cardiovascular system from the destructive effects of this treatment, based on the results of these are of crucial importance. Despite the fact that morphological and functional disorders of the myocardium under the effects of anthracyclines are sufficiently well known, there is as yet no effective method for the prevention of cardiac toxicity caused by the formation of reactive oxygen species (ROS). Among the agents with probable cardioprotective effects are captopril (CAP), an angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitor that reduces circulating and tissue levels of angiotensin II. In addition, it is a potent antioxidant containing the thiol group in its chemical formula that has antiinflammatory potential. To evaluate the cardioprotective influence of the antioxidant captopril on oxidative damage induced by doxorubicin in healthy adult male Wistar rats (n = 30). The experimental animals were divided into five groups containing six animals each: 1) untreated - NT; 2) group I - were treated intraperitoneally with 20 mg/m² of DOX, four doses with a seven day interval; 3) group III - were treated intraperitoneally (IP) with 20 mg/m² of DOX, four doses with interval of seven days; 4) group III - the rats received IP 20 mg/m² of DOX, four doses with a seven day interval and orally captopril (15 mg / kg) for 27 days; 5) group IV - received IP 30mg/m² of DOX, four doses with a seven day interval and orally captopril (25 mg / kg) for 27 days. The hearts of all animals were collected and examined histologically (H&E) and histochemically (Picrosirius red). Histopathology and morphometry were used to evaluate the efficacy of the protocols, while the possible toxicity of the treatments was evaluated by weight of the animals and the heart, morphological analysis of the heart, blood count and quantification of collagens types I and III. The mice treated with doxorubicin 30 mg/m² presented lower body weight gain resulting in a significant increase in the cardiosomatic rate of the animals in this group. Hematological analysis showed a decrease in hematocrit and hemoglobin value in the group with the highest dose of doxorubicin (II), besides intense anisocytosis, polychromasia and macrocytosis compatible with regenerative anemia. The same did not occur in therapy associated with captopril. Thrombocytopenia and leukopenia were not found in the present study. Measurements of wall thicknesses of the left and right ventricles and interventricular septum did not show statistically significant differences (p>0.05). Cardiac histopathology determined a large inflammatory infiltrate, mainly macrophages and lymphocytes, in those who received only doxorubicin (I and II). The use of captopril was effective in preventing inflammation of cardiac tissue. The quantification of type III collagen between muscle fibers was higher in the groups treated with chemotherapy (I and II), which presented results approximately 27% above the NT group, and the groups that received the adjuvant therapy (III and IV) the results were on average 46% lower, demonstrating the efficacy of captopril in preventing the formation of type III collagen and subsequent tissue fibrosis caused by cardiotoxicity. The antioxidant captopril by means of hematological and histopathological analyzes proved effective in minimizing the deleterious effects caused by DOX-induced cardiotoxicity.

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