CAMUNDONGO MUTANTE BATE-PALMAS COMO POSSÍVEL MODELO PARA A SÍNDROME DE KABUKI: MAIOR SUSCEPTIBILIDADE A INFECÇÕES E PREJUÍZOS NA VOCALIZAÇÃO?

RESUMO

O camundongo mutante recessivo bate-palmas (BALB/cbapa, ou bapa), obtido pelo agente químico ENU, apresenta mutação no gene Kmtd2s (Mll2). A síndrome de Kabuki pode ser causada por mutação neste gene e caracteriza-se também pela maior susceptibilidade às infecções na infância, associadas a prejuízos na fala. Estudamos o bapa em fases de desenvolvimento quanto à susceptibilidade a infecções, comportamento doentio e sua comunicação. Foi administrada uma dose de LPS por camundongo bapa e controles (BALB/c, ou balb) machos e fêmeas, nos dias de vida pós-natal (PND) 30-32 (período pré-púbere). Eles foram avaliados quanto à atividade geral em campo aberto e vocalização ultrassônica (comunicação). Eles foram desafiados com uma dose de LPS nos PND45-47 (puberdade) e avaliados para os mesmos parâmetros. Nos PND30-32 (1) o LPS induziu comportamento doentio (parâmetros comportamentais e expressão astrocitária); (2) os bapa apresentaram maior atividade motora/exploratória; (3) os bapa apresentaram menos comportamento doentio (parâmetros comportamentais e expressão astrocitária); (4) as balb fêmeas foram mais sensíveis ao LPS que os balb machos, porém, os bapa machos foram mais sensíveis ao LPS que as bapa fêmeas. Nos PND45-47 (1) a exposição prévia ao LPS reduziu o comportamento doentio (tolerância); (2) os bapa desafiados com LPS apresentaram maior resposta comportamental doentia (parâmetros comportamentais e expressão astrocitária); (3) os camundongos machos apresentaram maior atividade motora; (4) os balb machos desafiados pelo LPS apresentaram redução do comportamento doentio devido à tolerância ao LPS administrado; (5) os bapa machos não desenvolveram tolerância ao LPS. Foram observadas vocalizações ultrassônicas de 31 kHz somente em fêmeas (balb e bapa) nos PND30-32 não expostas ao LPS. Assim, o LPS induziu comportamento doentio e a exposição prévia pode ter gerado uma resposta de tolerância. Os mutantes bapa apresentaram hiperatividade dopaminérgica bem como maior resposta comportamental doentia, corroborando nossa hipótese de modelo experimental da síndrome de Kabuki. O estudo das vocalizações ultrassônicas parece ter encontrado um padrão em camundongos ainda não reportado.

ABSTRACT

The mutant recessive knock-out mouse bate-palmas (BALB/cbapa, or bapa), induced by the chemical agent ENU, has a mutation in the Kmtd2s (Mll2) gene. Kabuki syndrome can be caused by mutation in this gene and is also characterized by increased susceptibility to infections associated with speech impairments during childhood. We studied bapa mice in developmental stages regarding susceptibility to infections, sickness behavior and their communication. LPS was administered in male and female bapa and in controls (BALB/c, or balb) mice, on the postnatal days (PND) 30-32 (pre-pubertal period). They were evaluated for the open-field general activity and ultrasonic vocalizations (communication). They were challenged with LPS on PND45-47 (puberty) and the same parameters were evaluated. On PND30-32 (1) LPS induced sickness behavior (behavioral parameters and astrocyte expression); (2) bapa mice presented increased motor/exploratory activity; (3) bapa mice presented a decreased sickness behavior (behavioral parameters and astrocyte expression); (4) female balb mice were more sensitive to LPS than male balb; however, male bapa were more sensitive to LPS than female bapa. On PND45-47 (1) previous exposure to LPS reduced sickness behavior (tolerance); (2) bapa mice challenged with LPS presented increased sickness behavior response (behavioral parameters and astrocyte expression); (3) male mice presented increased motor activity; (4) male balb mice challenged with LPS developed a sickness behavior decrease due to LPS tolerance; (5) male bapa mice did not developed tolerance to LPS. Ultrasonic vocalizations of 31 kHz were observed only in females (balb and bapa) on PND30-32 not exposed to LPS. Thus, LPS induced sickness behavior and a previous LPS exposure seems to have induced a tolerance response. The bapa mice presented dopaminergic hyperactivity as well as increased sickness behavior response, corroborating our hypothesis of bapa being a Kabuki syndrome experimental model. The study of ultrasonic vocalizations seems to have found a pattern in mice not yet reported.