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Brucelose é uma importante doença bacteriana zoonótica. Propõe-se com este projeto o desenvolvimento de uma vacina que seja protetora contra a infecção por todas as espécies de Brucella, além do desenvolvimento de teste sorológico específico.

TATIANE FURTADO DE CARVALHO.
Tese em Português | VETTESES | ID: vtt-216883

Resumo

Brucelose é uma das principais doenças infecciosas de caráter zoonótico que resulta em significativas perdas econômicas para animais de produção. O controle e a prevenção da brucelose animal são em grande parte baseados na vacinação com cepas vivas atenuadas. Inicialmente, foram realizados estudos de meta-análise do campo de vacinologia de Brucella no camundongo e hospedeiros naturais preferenciais, com objetivo de avaliar de forma temporal o índice de proteção de diferentes categorias vacinais e a influência de diversas variáveis na proteção vacinal. A meta-análise no modelo murino estudou 117 publicações de vacinas experimentais indexadas no PubMed, totalizando 782 experimentos analisados, que demonstraram na análise temporal que não houve melhoria dos índices de proteção ao longo das últimas três décadas. O modelo de meta-regressão desenvolvido, incluiu as categorias de vacinas (atenuada, DNA, inativada, mutante, subunidade e vetorizada) considerando o índice de proteção como a variável dependente e os outros parâmetros (linhagem de camundongo, via de vacinação, número de vacinações, uso de adjuvante, desafio com espécies de Brucella) como variáveis independentes. As vacinas de subunidades e vetorizadas proporcionaram índices de proteção significativamente menores quando comparados com vacinas atenuadas. Outras variáveis influenciaram positivamente o índice de proteção, tais como duas imunizações e desafio com B. melitensis, B. ovis e B. suis, por outro lado, o uso de adjuvante não teve efeito significativo no índice de proteção. O estudo de meta-análise em hospedeiros naturais, avaliou 45 publicações indexadas no PubMed e Scopus, representando 116 experimentos individuais. Adotou-se como medida de proteção, o valor de diferença de risco, calculado baseado na prevenção de abortos e infecção em órgãos de animais imunizados e não imunizados. A análise temporal neste estudo demonstrou que não houve melhorias na proteção vacinal nas últimas décadas. O modelo de meta-regressão desenvolvido para os hospedeiros naturais, incluiu as categorias de vacinas (atenuada, inativada, mutante, subunidade e vetorizadas), considerando o valor de diferença de risco como a variável dependente. Algumas variáveis demonstraram influenciar a proteção vacinal, sendo a via de vacinação subcutânea significativamente mais protetiva do que a via intramuscular e oral, além da via subcutânea ter proporcionado maior valor de diferença de risco que a via conjuntival, quando utilizada no desafio. As vacinas de subunidades proporcionaram significativamente menor proteção, enquanto que as vacinas inativadas foram mais protetivas que as vacinas atenuadas. Foi desenvolvido um estudo avaliando a cepa mutante B. ovis abcBA como potencial vetor de múltiplos epítopos de Brucella preditos de células T. Este estudo avaliou a expressão in vitro da expressão de uma proteína quimérica recombinante na cepa vetorial, analisando o perfil de atenuação em macrófagos e camundongos, e sua eficácia protetiva contra diferentes espécies virulentas de Brucella. A cepa B. ovis abcBA demonstrou ser um promissor vetor vacinal, sendo capaz de expressar a proteína quimérica recombinante PRB14 e manter o perfil de atenuação. Sendo assim, a cepa B. ovis abcBA PRB14 induziu proteção contra o desafio com patógeno B. ovis, entretanto, não demonstrou proteção contra desafio experimental com B. abortus e B. suis. Com o objetivo de avaliar o papel isolado da PRB14 de induzir resposta imune protetiva contra a infecção por Brucella em camundongos BALB/c, finalmente produzimos essa proteína quimérica em E. coli e a utilizamos como antígeno vacinal associado a adjuvante de Freud. No entanto, esta proteína não se mostrou protetiva contra a infecção por B. abortus, B. ovis e B. suis em camundongos.
Brucellosis is one of the major zoonotic infectious diseases that results in significant economic losses for animals production. The control and prevention of animal brucellosis are largely based on vaccination with live attenuated strains. Initially, meta-analysis studies were conducted addressing the subject of Brucella vaccinology in mice and preferred natural hosts, aiming to evaluate the protection index of different vaccine categories and the influence of several variables on vaccine protection. The meta-analysis in the murine model studied 117 publications of experimental vaccines indexed in PubMed, in total 782 experiments analyzed, which demonstrated in the temporal analysis that there was no improvement in protection indexes over the last three decades. The meta-regression model developed included the categories of vaccines (attenuated, DNA, inactivated, mutant, subunit and vector) considering the protection index as the dependent variable and the other parameters (mouse lineage, vaccination route, number of vaccinations, use of adjuvant, challenge with Brucella species) as independent variables. Subunit and vectorized vaccines provided significantly lower protection rates when compared to attenuated vaccines, and other variables positively influenced the protection index, such as two immunizations and challenge with B. melitensis, B. ovis and B. suis, on the other hand, the use of adjuvant had no significant effect on the protection index. The meta-analysis study in natural hosts evaluated 45 publications indexed in PubMed and Scopus, representing 116 individual experiments. The value of risk difference, calculated based on the prevention of abortions and infection in organs of immunized and non-immunized animals, was adopted as a protection measure. The temporal analysis in this study demonstrated that there were no improvements in vaccine protection in the last decades. The meta-regression model developed for the natural hosts included the vaccine categories (attenuated, inactivated, mutant, subunit and vectorized) considering the value of risk difference as the dependent variable, and some variables demonstrated to influence vaccine protection, such as the subcutaneous route of vaccination was significantly more protective than the intramuscular and oral route, and the subcutaneous route provided a higher risk difference value than the conjunctival route when used in the challenge. Subunit vaccines provided significantly less protection, while inactivated vaccines were more protective than attenuated vaccines. A study was carried out evaluating the mutant strain B. ovis abcBA as a potential vector of multiple predicted T cell epitopes. This study evaluated the expression in vitro of the expression of a recombinant chimeric protein in the vector strain by analyzing the attenuation profile in macrophages and mice, and their protective efficacy against different virulent Brucella species. B. ovis abcBA strain was shown to be a promising vaccine vector, capable of expressing the recombinant chimeric protein and maintaining the attenuation profile. Therefore, the B. ovis abcBA PRB14 strain induced protection against the challenge with B. ovis, however, did not demonstrate protection against experimental challenge with B. abortus and B. suis. In order to evaluate the role of PRB14 in inducing a protective immune response against Brucella infection in BALB/c mice, we finally produced this chimeric protein in E. coli and used it as a vaccine antigen associated with Freud's adjuvant. However, this protein was not shown to be protective against B. abortus, B. ovis and B. suis infection in mice.
Biblioteca responsável: BR68.1