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Tese em Português | VETTESES | ID: vtt-221737

Resumo

A doramectina (DORA) é um endectocida lactona macrocíclica de largo espectro do grupo das avermectinas, produzida por biossíntese mutacional da fermentação de Streptomyces avermectilis, diferindo da ivermectina pela substituição de um grupo ciclohexil na posição C25. Entre os diferentes modelos experimentais para estudo de toxicidade e carcinogênese de produtos químicos destaca-se Drosophila melanogaster. Considerando a dinâmica lipofílica da DORA e que o período de carência para consumo de produtos de origem animal nem sempre é respeitado, objetivou-se avaliar a toxicidade e atividade carcinogênica do medicamento de uso veterinário Dectomax® (doramectina 1%) por meio do teste de detecção de tumores epiteliais em células somáticas de Drosophila melanogaster. Para tanto, foram utilizadas larvas heterozigotas de 72 horas resultantes do cruzamento de fêmeas wts/TM3, Sb1 virgens e machos mwh/mwh, as quais foram alimentadas com meio de cultura contendo oito concentrações de DORA variando de 4,3x10-7 a 5,56x10-5 mM por 48 horas para obtenção da curva de toxicidade. Após a metamorfose determinou-se a curva de toxicidade e novas larvas heterozigotas foram expostas a cinco concentrações subletais cuja sobrevivência foi 70%. As concentrações variaram de 8,69x10-7 a 1,39x10-5 mM de DORA por 48 horas. Após, calculou-se a frequência de tumores em indivíduos heterozigotos marcados mwh/wts. Observamos que as duas maiores concentrações de DORA, 5,56x10-5 e 2,78x10-5 mM apresentaram toxicidade significativa (p<0,05) na sobrevivência das larvas Drosophila melanogaster. Pressupõem-se que as larvas foram acometidas por paralisia flácida e impedidas de se movimentarem para o repasto, culminando em morte por inanição, uma vez que a substância atua sobre os canais dependentes de Cl- controlados pelos neurotransmissores GABA e glutamato dos invertebrados, permitindo o influxo de Cl- e hiperpolarização da membrana pós-sináptica. As cinco concentrações subletais 8,69x10-7, 1,74x10-6, 3,47x10-6, 6,95x10-6, 1,39x10-5 mM induziram significativamente a formação de tumores epiteliais em D. melanogaster (p<0,05), quando comparadas com o controle negativo. A carcinogênese pode ser explicada pelo fato da DORA ter alterado o gene supressor de tumor wts proporcionando a falha no reconhecimento ou impossibilitando a correção do defeito no DNA, ou encaminhamento para a apoptose. Então, reforça-se a necessidade de respeitar o período de carência para o consumo de produtos de origem animal.

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Doramectin (DORA) is a broad-spectrum macrocyclic lactone endectocide of the avermectin group, produced by mutational biosynthesis of Streptomyces avermectilis fermentation and differing of ivermectin by substitution of a cyclohexyl group at the C25 position. Among the different experimental models for the study of toxicity and carcinogenesis of chemicals products, draws attention Drosophila melanogaster. Considering the lipophilic dynamics of DORA and the grace period for consumption of animal products that is not always respected, the aim of the present study was to evaluate the toxicity and carcinogenic activity of the veterinary drug Dectomax® (doramectin 1%) by the test for detection of epithelial tumor in somatic cells of Drosophila melanogaster. For that, it was used heterozygous 72-hour larvae, resulting from the crossing between wts/TM3, Sb1 virgin females and mwh/mwh males, which were fed with culture medium containing eight different concentrations of DORA ranging from 4.3x10-7 to 5.56x10-5 mM for 48 hours to obtain the toxicity curve. After metamorphosis, the toxicity curve was determined and another heterozygous larvae were exposed to five sublethal concentrations whose survival was 70%. The concentrations varied from 8.69x10-7 to 1.39x10-5 of DORA for 48 hours. After that, the frequency of tumors in heterozygotes marked mwh/wts were calculated. We observed that the two highest concentrations of DORA, 5.56x10-5 and 2.78x10-5 mM, showed significant toxicity (P<0.05) on the survival of Drosophila melanogaster larvae. It is assumed that the larvae were affected by flaccid paralysis and were prevented from moving to the meal, culminating in death due to starvation, once the substance acts on the Cl- dependent channels controlled by GABA and glutamate neurotransmitters in invertebrate allowing the influx of Cl- and hyperpolarization of the post-synaptic membrane. The five sublethal concentrations 8.69x10-7, 1.74x10-6, 3.47x10-6, 6.95x10-6, 1.39x10-5 mM significantly induced epithelial tumor formation in D. melanogaster when compared to the negative control (p<0,05). Carcinogenesis can be explained by the fact that DORA has altered the wts tumor suppressor gene, causing a failure in recognition or preventing the correction of the DNA defect, or referral to apoptosis. Therefore, the need to respect the grace period for the consumption of products of animal origin is reinforced.

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