RESUMO
Potent estrogen receptor ligands typically contain a phenolic hydrogen-bond donor. The indazole of the selective estrogen receptor degrader (SERD) ARN-810 is believed to mimic this. Disclosed herein is the discovery of ARN-810 analogs which lack this hydrogen-bond donor. These SERDs induced tumor regression in a tamoxifen-resistant breast cancer xenograft, demonstrating that the indazole NH is not necessary for robust ER-modulation and anti-tumor activity.
Assuntos
Antineoplásicos/farmacologia , Cinamatos/farmacologia , Resistencia a Medicamentos Antineoplásicos/efeitos dos fármacos , Indazóis/farmacologia , Receptores de Estrogênio/antagonistas & inibidores , Moduladores Seletivos de Receptor Estrogênico/farmacologia , Tamoxifeno/farmacologia , Animais , Antineoplásicos/síntese química , Antineoplásicos/química , Proliferação de Células/efeitos dos fármacos , Sobrevivência Celular/efeitos dos fármacos , Cinamatos/síntese química , Cinamatos/química , Relação Dose-Resposta a Droga , Ensaios de Seleção de Medicamentos Antitumorais , Feminino , Indazóis/síntese química , Indazóis/química , Neoplasias Mamárias Experimentais/tratamento farmacológico , Neoplasias Mamárias Experimentais/metabolismo , Neoplasias Mamárias Experimentais/patologia , Camundongos , Estrutura Molecular , Receptores de Estrogênio/metabolismo , Moduladores Seletivos de Receptor Estrogênico/síntese química , Moduladores Seletivos de Receptor Estrogênico/química , Relação Estrutura-Atividade , Tamoxifeno/síntese química , Tamoxifeno/químicaRESUMO
Selective estrogen receptor degraders (SERDs) have shown promise for the treatment of ER+ breast cancer. Disclosed herein is the continued optimization of our indazole series of SERDs. Exploration of ER degradation and antagonism in vitro followed by in vivo antagonism and oral exposure culminated in the discovery of indazoles 47 and 56, which induce tumor regression in a tamoxifen-resistant breast cancer xenograft.