Acute-Phase Levels of CXCL8 as Risk Factor for Chronic Arthralgia Following Chikungunya Virus Infection.

The immunopathogenesis of chikungunya virus (CHIKV) infection and the role of acute-phase immune response on joint pain persistence is not fully understood. We investigated the profile of serum chemokine and cytokine in CHIKV-infected patients with acute disease, compared the levels of these biomarkers to those of patients with other acute febrile diseases (OAFD) and healthy controls (HC), and evaluated their role as predictors of chronic arthralgia development. Chemokines and cytokines were measured by flow Cytometric Bead Array. Patients with CHIKV infection were further categorized according to duration of arthralgia (≤ 3 months vs >3 months), presence of anti-CHIKV IgM at acute-phase sample, and number of days of symptoms at sample collection (1 vs 2-3 vs ≥4). Patients with acute CHIKV infection had significantly higher levels of CXCL8, CCL2, CXCL9, CCL5, CXCL10, IL-1ß, IL-6, IL-12, and IL-10 as compared to HC. CCL2, CCL5, and CXCL10 levels were also significantly higher in patients with CHIKV infection compared to patients with OAFD. Patients whose arthralgia lasted > 3 months had increased CXCL8 levels compared to patients whose arthralgia did not (p<0.05). Multivariable analyses further indicated that high levels of CXCL8 and female sex were associated with arthralgia lasting >3 months. Patients with chikungunya and OAFD had similar cytokine kinetics for IL-1ß, IL-12, TNF, IFN-γ, IL-2, and IL-4, although the levels were lower for CHIKV patients. This study suggests that chemokines may have an important role in the immunopathogenesis of chronic chikungunya-related arthralgia.

Single Nucleotide Polymorphisms in IL17A and IL6 Are Associated with Decreased Risk for Pulmonary Tuberculosis in Southern Brazilian Population.

In Mycobacterium tuberculosis (MTB) infection, the complex interaction of host immune system and the mycobacteria is associated with levels of cytokines production that play a major role in determining the outcome of the disease. Several single-nucleotide polymorphisms (SNPs) in cytokine genes have been associated with tuberculosis (TB) outcome. The aim of this study was to evaluate the association between previously reported SNPs IL2-330 T>G (rs2069762); IL4-590 C>T (rs2243250); IL6-174 G>C (rs1800795); IL10-592 A>C (rs1800872); IL10-1082 G>A (rs1800896); IL17A -692 C>T (rs8193036); IL17A -197 G>A (rs2275913); TNF -238 G>A (rs361525); TNF -308 G>A (rs1800629) and IFNG +874 T>A (rs2430561) and pulmonary TB (PTB) susceptibility. We conducted a case-control study in individuals from Southern Brazil who were recruited between February 2012 and October 2013 in a high incidence TB city. We performed a multiplex genotyping assay in 191 patients with PTB and 175 healthy subjects. Our results suggest a decreased risk for PTB development associated with the IL17A -197A allele (OR = 0.29; p = 0.04), AA genotype (OR = 0.12; p = 0.04) and A carrier (AG/AA) (OR = 0.29; p = 0.004) and IL6 -174C carrier (CC/CG) (OR = 0.46; p = 0.04). We could not properly analyze IL17A -692 C>T (rs8193036) and IFNG +874T>A due to genotypic inconsistencies and found no evidence of association for the IL2, IL4, IL10 and TNF polymorphisms and PTB. In conclusion, our results show a protective effect of IL17 and IL6 polymorphisms on PTB outcome in Southern Brazilian population.

Influência genética durante a infecção por dengue: polimorfismos de base única associados à dengue grave e seus efeitos funcionais

De acordo com a organização Mundial da Saúde (OMS) a dengue é um dos principais problemas de saúde pública no Brasil e outras regiões tropicais ao redor do mundo. Podendo ser transmitida por quatro diferentes sorotipos virais, a dengue pode se manifestar de forma assintomática, branda ou através de formas graves. Por ser uma doença multifatorial, diferenças genéticas entre os pacientes podem ser um dos principais fatores que contribuem para a gravidade da doença. O objetivo deste trabalho foi estudar essas diferenças utilizando metodologias epidemiológicas e análises funcionais usando a abordagem de genes candidatos. Dentre os SNPs estudados, o rs1285933 no gene CLEC5A foi associado ao risco de dengue grave em duas independentes populações de estudo provenientes das cidades do Rio de Janeiro e Recife (OR=2,25: p=0,03 e OR =2.64; p=0,01, respectivamente). Além disso, o SNP rs4804803 no gene do receptor DC-SIGN também foi associado ao desfecho de dengue em ambas as populações (OR=0,12 :p=0,04 e OR=2,01:p=0,04). Devido ao resultado genético encontrado, nós buscamos estudar a participação do gene CLEC5A na infecção por dengue e o efeito do SNP rs1285933 (C/T) na sua expressão. Nós encontramos o receptor CLEC5A mais expresso na superfície de monócitos infectados por dengue comparado aos monócitos não infectados (p<0,05) e correlacionado à produção de TNF nos sobrenadantes após 48 horas de infecção (Spearman=0,72; p=0,03). Monócitos de indivíduos TT para o SNP rs1285933 apresentaram uma menor expressão de CLEC5A em sua superfície comparado aos indivíduos CC (p<0,05) e não foram correlacionados com a produção de TNF. Em amostras de pacientes com dengue branda infectados com DENV4, a expressão RNA mensageiro de CLEC5A também foi correlacionada com a expressão de TNF (Spearman=0,65; p=0,0001) e vários outros mediadores. Devido aos resultados controversos para o SNP rs4804803 no gene DC-SIGN, nós realizamos uma meta-análise com subsequente atualização a fim de obter uma OR consenso. Os resultados mostraram que o SNP não está associado ao desfecho da dengue quando todos os estudos são combinados (ORalelo = 1.36; p = 0.13; ORgenotipo = 0.58; p = 0.19; ORcarreador = 1.51; p = 0.06). Entretanto, a OR consenso para estudos asiáticos mostrou uma associação de risco (ORcarreadores = 2.50; p = 0.02) indicando que diferenças étnicas entre essas populações podem ser responsáveis pelas discrepâncias observadas. Os resultados encontrados confirmam a importância dos genes CLEC5A e DC-SIGN na imunopatogênese da dengue assim como o envolvimento do SNP rs1285933 nas vias de sinalização desencadeadas após a interação do vírus da dengue com o receptor CLEC5A. Outra abordagem que utilizamos foi estudar o perfil de expressão gênica em pacientes com dengue e outras infecções febris (OIF) dentre elas chikungunya, a fim de encontrar biomarcadores precoces de gravidade. Genes como ALOX5AP, SOD2, IL23 e BCL2 se destacaram como marcadores e sugerem um papel importante dessas vias na imunopatogênese diferencial de arboviroses. Tais genes podem servir como ponto de partida para estudos funcionais mais específicos.

Influência genética durante a infecção por denguepolimorfismos de base única associados a dengue grave e seus efeitos funcionais / Genetic influence during infection with single base dengue polymorphisms associated with severe dengue and its functional effects

De acordo com a organização Mundial da Saúde (OMS) a dengue é um dos principais problemas de saúde pública no Brasil e outras regiões tropicais ao redor do mundo. Podendo ser transmitida por quatro diferentes sorotipos virais, a dengue pode se manifestar de forma assintomática, branda ou através de formas graves. Por ser uma doença multifatorial, diferenças genéticas entre os pacientes podem ser um dos principais fatores que contribuem para a gravidade da doença. O objetivo deste trabalho foi estudar essas diferenças utilizando metodologias epidemiológicas e análises funcionais usando a abordagem de genes candidatos. Dentre os SNPs estudados, o rs1285933 no gene CLEC5A foi associado ao risco de dengue grave em duas independentes populações de estudo provenientes das cidades do Rio de Janeiro e Recife (OR=2,25: p=0,03 e OR =2.64; p=0,01, respectivamente). Além disso, o SNP rs4804803 no gene do receptor DC-SIGN também foi associado ao desfecho de dengue em ambas as populações (OR=0,12 :p=0,04 e OR=2,01:p=0,04). Devido ao resultado genético encontrado, nós buscamos estudar a participação do gene CLEC5A na infecção por dengue e o efeito do SNP rs1285933 (C/T) na sua expressão. Nós encontramos o receptor CLEC5A mais expresso na superfície de monócitos infectados por dengue comparado aos monócitos não infectados (p menor 0,05) e correlacionado à produção de TNF nos sobrenadantes após 48 horas de infecção (Spearman=0,72; p=0,03). Monócitos de indivíduos TT para o SNP rs1285933 apresentaram uma menor expressão de CLEC5A em sua superfície comparado aos indivíduos CC (p<0,05) e não foram correlacionados com a produção de TNF. Em amostras de pacientes com dengue branda infectados com DENV4, a expressão RNA mensageiro de CLEC5A também foi correlacionada com a expressão de TNF (Spearman=0,65; p=0,0001) e vários outros mediadores

Devido aos resultados controversos para o SNP rs4804803 no gene DC-SIGN, nós realizamos uma meta-análise com subsequente atualização a fim de obter uma OR consenso. Os resultados mostraram que o SNP não está associado ao desfecho da dengue quando todos os estudos são combinados (ORalelo = 1.36; p = 0.13; ORgenotipo = 0.58; p = 0.19; ORcarreador = 1.51; p = 0.06). Entretanto, a OR consenso para estudos asiáticos mostrou uma associação de risco (ORcarreadores = 2.50; p = 0.02) indicando que diferenças étnicas entre essas populações podem ser responsáveis pelas discrepâncias observadas. Os resultados encontrados confirmam a importância dos genes CLEC5A e DC-SIGN na imunopatogênese da dengue assim como o envolvimento do SNP rs1285933 nas vias de sinalização desencadeadas após a interação do vírus da dengue com o receptor CLEC5A. Outra abordagem que utilizamos foi estudar o perfil de expressão gênica em pacientes com dengue e outras infecções febris (OIF) dentre elas chikungunya, a fim de encontrar biomarcadores precoces de gravidade. Genes como ALOX5AP, SOD2, IL23 e BCL2 se destacaram como marcadores e sugerem um papel importante dessas vias na imunopatogênese diferencial de arboviroses. Tais genes podem servir como ponto de partida para estudos funcionais mais específicos. (AU)

Estudo de polimorfismos em genes da resposta imune e gravidade à dengue

A dengue, que é considerada pela Organização Mundial da Saúde (OMS) como um dos maiores problemas de saúde pública das áreas tropicais urbanas, é causada por quatro sorotipos virais (DENV-1,-2,-3,e -4) e pode se manifestar de formas assintomáticas, brandas até formas muito graves, que podem levar ao óbito. Hipóteses para a gravidade da dengue baseadas em infecções secundárias não explicam inteiramente o fenômeno. Mais recentemente uma hipótese alternativa tem sugerido a contribuição de outros fatores para o desfecho das infecções graves, dentre eles a constituição genética dos pacientes. No presente trabalho, foi realizado um estudo caso-controle, com 88 pacientes com dengue muito grave (com ocorrência de choque) e 335 controles residentes na vizinhança dos casos. Foram selecionados polimorfismos em genes candidatos, como TNF, MIF, IL-10, CLEC5A, DC-SIGN, MRC-1, CCR5 e NOD2 a fim de encontrar uma possível associação destes com o desenvolvimento de dengue grave. Foram encontradas associações estatisticamente significativas para os SNPs rs1285933 no gene do receptor CLEC5A (OR=2,25; p=0,03) e rs4804803 no gene do receptor DC-SIGN (OR=0,12; p=0,04). Posteriormente, nós testamos a produção de TNF em pacientes (brandos e graves incluindo os com choque) que tiveram o sangue coletado na fase crítica da doença (5-7 dias da infecção) e que foram genotipados para os SNPs rs1285933/CLEC5A e rs4804803/DC-SIGN. Foram observados níveis mais elevados de TNF no soro de pacientes carreadores dos genótipos TT/ CT para o SNP rs1285933/CLEC5A comparados aos carreadores do genótipo CC ou pacientes recuperados (mais de 15 dias após os sintomas) que foram usados como controles. Não foram observadas diferenças significativas nos níveis de TNF entre os diferentes genótipos para o SNP rs4804803/DC-SIGN. De forma geral, polimorfismos em genes da resposta imune podem modificar os níveis ou a funcionalidade desses mediadores contribuindo para as diferentes formas de infecção observadas.

Estudo de polimorfismos em genes da resposta imune e gravidade à dengue / Study of polymorphisms in genes of the immune response to dengue and severity

A dengue, que é considerada pela Organização Mundial da Saúde (OMS) como um dos maiores problemas de saúde pública das áreas tropicais urbanas, é causada por quatro sorotipos virais (DENV-1,-2,-3, e -4) e pode se manifestar de formas assintomáticas, brandas até formas muito graves, que podem levar ao óbito. Hipóteses para a gravidade da dengue baseadas em infecções secundárias não explicam inteiramente o fenômeno. Mais recentemente uma hipótese alternativa tem sugerido a contribuição de outros fatores para o desfecho das infecções graves, dentre eles a constituição genética dos pacientes. No presente trabalho, foi realizado um estudo caso-controle, com 88 pacientes com dengue muito grave (com ocorrência de choque) e 335 controles residentes na vizinhança dos casos. Foram selecionados polimorfismos em genes candidatos, como TNF, MIF, IL-10, CLEC5A, DC-SIGN, MRC-1, CCR5 e NOD2 a fim de encontrar uma possível associação destes com o desenvolvimento de dengue grave.

Foram encontradas associações estatisticamente significativas para os SNPs rs1285933 no gene do receptor CLEC5A (OR(igual)2,25; p(igual)0,03) e rs4804803 no gene do receptor DC-SIGN (OR(igual)0,12; p(igual)0,04. Posteriormente, nós testamos a produção de TNF em pacientes (brandos e graves incluindo os com choque) que tiveram o sangue coletado na fase crítica da doença (5-7 dias da infecção) e que foram genotipados para os SNPs rs1285933/CLEC5A e rs4804803/DC-SIGN. Foram observados níveis mais elevados de TNF no soro de pacientes carreadores dos genótipos TT/ CT para o SNP rs1285933/CLEC5A comparados aos carreadores do genótipo CC ou pacientes recuperados (mais de 15 dias após os sintomas) que foram usados como controles. Não foram observadas diferenças significativas nos níveis de TNF entre os diferentes genótipos para o SNP rs4804803/DC-SIGN. De forma geral, polimorfismos em genes da resposta imune podem modificar os níveis ou a funcionalidade desses mediadores contribuindo para as diferentes formas de infecção observadas (AU)

Estudo de polimorfismos em genes da resposta imune e gravidade à dengue / Study of polymorphisms in genes of the immune response to dengue and severity

A dengue, que é considerada pela Organização Mundial da Saúde (OMS) como um dos maiores problemas de saúde pública das áreas tropicais urbanas, é causada por quatro sorotipos virais (DENV-1,-2,-3, e -4) e pode se manifestar de formas assintomáticas, brandas até formas muito graves, que podem levar ao óbito. Hipóteses para a gravidade da dengue baseadas em infecções secundárias não explicam inteiramente o fenômeno. Mais recentemente uma hipótese alternativa tem sugerido a contribuição de outros fatores para o desfecho das infecções graves, dentre eles a constituição genética dos pacientes. No presente trabalho, foi realizado um estudo caso-controle, com 88 pacientes com dengue muito grave (com ocorrência de choque) e 335 controles residentes na vizinhança dos casos. Foram selecionados polimorfismos em genes candidatos, como TNF, MIF, IL-10, CLEC5A, DC-SIGN, MRC-1, CCR5 e NOD2 a fim de encontrar uma possível associação destes com o desenvolvimento de dengue grave.

Foram encontradas associações estatisticamente significativas para os SNPs rs1285933 no gene do receptor CLEC5A (OR(igual)2,25; p(igual)0,03) e rs4804803 no gene do receptor DC-SIGN (OR(igual)0,12; p(igual)0,04. Posteriormente, nós testamos a produção de TNF em pacientes (brandos e graves incluindo os com choque) que tiveram o sangue coletado na fase crítica da doença (5-7 dias da infecção) e que foram genotipados para os SNPs rs1285933/CLEC5A e rs4804803/DC-SIGN. Foram observados níveis mais elevados de TNF no soro de pacientes carreadores dos genótipos TT/ CT para o SNP rs1285933/CLEC5A comparados aos carreadores do genótipo CC ou pacientes recuperados (mais de 15 dias após os sintomas) que foram usados como controles. Não foram observadas diferenças significativas nos níveis de TNF entre os diferentes genótipos para o SNP rs4804803/DC-SIGN. De forma geral, polimorfismos em genes da resposta imune podem modificar os níveis ou a funcionalidade desses mediadores contribuindo para as diferentes formas de infecção observadas (AU)