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1.
J Med Chem ; 59(11): 5356-67, 2016 06 09.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-27167608

RESUMO

Elevated levels of human lipoprotein-associated phospholipase A2 (Lp-PLA2) are associated with cardiovascular disease and dementia. A fragment screen was conducted against Lp-PLA2 in order to identify novel inhibitors. Multiple fragment hits were observed in different regions of the active site, including some hits that bound in a pocket created by movement of a protein side chain (approximately 13 Å from the catalytic residue Ser273). Using structure guided design, we optimized a fragment that bound in this pocket to generate a novel low nanomolar chemotype, which did not interact with the catalytic residues.


Assuntos
1-Alquil-2-acetilglicerofosfocolina Esterase/antagonistas & inibidores , Descoberta de Drogas , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Pirazóis/farmacologia , Tiazóis/farmacologia , 1-Alquil-2-acetilglicerofosfocolina Esterase/metabolismo , Sítios de Ligação/efeitos dos fármacos , Cristalografia por Raios X , Relação Dose-Resposta a Droga , Avaliação Pré-Clínica de Medicamentos , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Inibidores Enzimáticos/química , Humanos , Modelos Moleculares , Estrutura Molecular , Pirazóis/síntese química , Pirazóis/química , Relação Estrutura-Atividade , Tiazóis/síntese química , Tiazóis/química
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