Antimalarial activity and mechanisms of action of two novel 4-aminoquinolines against chloroquine-resistant parasites.

Chloroquine (CQ) is a cost effective antimalarial drug with a relatively good safety profile (or therapeutic index). However, CQ is no longer used alone to treat patients with Plasmodium falciparum due to the emergence and spread of CQ-resistant strains, also reported for P. vivax. Despite CQ resistance, novel drug candidates based on the structure of CQ continue to be considered, as in the present work. One CQ analog was synthesized as monoquinoline (MAQ) and compared with a previously synthesized bisquinoline (BAQ), both tested against P. falciparum in vitro and against P. berghei in mice, then evaluated in vitro for their cytotoxicity and ability to inhibit hemozoin formation. Their interactions with residues present in the NADH binding site of P falciparum lactate dehydrogenase were evaluated using docking analysis software. Both compounds were active in the nanomolar range evaluated through the HRPII and hypoxanthine tests. MAQ and BAQ derivatives were not toxic, and both compounds significantly inhibited hemozoin formation, in a dose-dependent manner. MAQ had a higher selectivity index than BAQ and both compounds were weak PfLDH inhibitors, a result previously reported also for CQ. Taken together, the two CQ analogues represent promising molecules which seem to act in a crucial point for the parasite, inhibiting hemozoin formation.

Análise temporal das internações hospitalares e óbitos causados por doenças do aparelho respiratório em idosos, Minas Gerais / Temporal analysis of hospital admission and deaths by respiratory diseases among elderly people, Minas Gerais state, Brazil

Os distúrbios respiratórios que acometem os idosos são condições que possuem alta taxa de morbidade e mortalidade e resultam em impactos sociais, econômicos e pessoais. Objetivo: Este estudo tem por objetivos determinar e comparar o perfil das internações hospitalares e óbitos por distúrbios respiratórios em idosos na macrorregião Leste de Saúde e na região metropolitana do Vale do Aço, numa perspectiva temporal. Métodos: Analisaram-se os dados do Ministério da Saúde referentes às internações e aos óbitos por doenças respiratórias em idosos entre 1998 a 2006. Resultados: O coeficiente de internação por doenças do aparelho respiratório em idosos na Macrorregião Leste de Saúde variou entre 2,7 a 4,3 / 100 idosos, apresentando uma redução ao longo dos anos. No entanto, na região metropolitana do Vale do Aço, a taxa de internação foi maior, apresentando uma variação entre 4,3 a 5,9 / 100 idosos. As duas principais causas de internação e óbitos em ambas as regiões correspondem às doenças obstrutivas crônicas e à pneumonia, que vêm aumentado nos últimos anos. Observou-se um efeito sazonal sobre as internações que apresentaram aumentadas nos meses de maio, junho, julho e agosto. Conclusões: Os resultados sugerem que estudos devem ser realizados de forma local, identificando as particularidades das variações dos coeficientes de morbidade e mortalidade em idosos, a fim de subsidiar políticas de saúde e determinar ações preventivas adicionais.

Avaliação de atividade antimalárica de tiazolidinonas derivadas de primaquina

A malária, uma das principais doenças par asitárias no mundo, segundo a Organização Mundial de Saúde, tem como espécie mais disseminada o Plasmodium vivax . R esponsável por mais 80% dos casos registrados anualmente no Brasil , essa espécie, origina formas hepáticas primárias e formas latentes (hipno zoítos) originadas dos esporozoítos inoculados pelos mosquitos infectados, causando as recaídas tardias da malária. O tratamento da malária pelo P. vivax requer, portanto, além da cloroquina , para eliminar as formas sanguíneas, a primaquina (PQ), uma 8 - ami noquinolina, necessária para a cura radical da doença. A PQ elimina os hipnozoítos, sendo ta mbém usada como gametocitocida. S eus metabólitos causam anemia hemolítica em indivíduos deficientes da enzima G6PD, necessitando, portanto ser substituída. Neste tr abalho, foi testada a atividade biológica de tiazolidinonas derivadas de PQ : (i) contra formas sanguíneas de cultivo do P. falciparum, através de teste imuno - enzimático (anti - HRPII) ou pela incorporação de hipoxantina tritiada pelos parasitos ; (ii) contra a malária pelo P. berghei em camundongos, medindo a supressão da parasitemia; (iii) anti - gametócitos, avaliada através da inibição da formação de oocistos em mosquitos Aedes fluviatilis alimentados com sangue de aves infectadas com P. gallinaceum, horas ap ós seu tratamento com os compostos , em comparação com grupos alimentados na mesma ave antes do tratamento . A inibição da esporogonia é considerada indicador indireto de atividade anti - hipnozoíto do composto, com base nos achados com PQ nesse modelo. O efei to citotóxico das novas tiazolidinonas e da PQ foi medido in vitro em células de mamíferos, utilizando uma linhagem de hepatoma humano, HepG2, e uma de células renais de macaco (BGM). Todas as tiazolidinonas tiveram baixa toxicidade in vitro , ao contrário de PQ . Alguns compostos demonstraram intensa atividade esquizogônica in vitro contra o P. falciparum e em camundongos com malária. T rês tiazolidinonas (N14A, N17A e P91A) inibiram significativamente a formação de oocistos nos estômagos dos mosquitos (p< 0,0 001) . N o entanto, nenhuma delas foi tão ativa quanto a PQ. O modelo de inibição de oocistos mostrou - se reprodutível na triagem de compostos gametocitocidas, m as a atividade inequívoca anti - hipnozoíto s desses compostos necessita ser ainda demonstrada em m ac acos Rhesus infectados com esporozoítos do P. cynomolgi , inexistentes no Brasil. Se ativas, tais tiazolidinonas seriam novos fármacos úteis a substituir a PQ na prevenção das recaídas tardias da malária humana pelo P. vivax.