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1.
Development ; 147(20)2020 10 16.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-32820022

RESUMO

Seipin, an evolutionary conserved protein, plays pivotal roles during lipid droplet (LD) biogenesis and is associated with various human diseases with unclear mechanisms. Here, we analyzed Caenorhabditis elegans mutants deleted of the sole SEIPIN gene, seip-1 Homozygous seip-1 mutants displayed penetrant embryonic lethality, which is caused by the disruption of the lipid-rich permeability barrier, the innermost layer of the C. elegans embryonic eggshell. In C. elegans oocytes and embryos, SEIP-1 is associated with LDs and is crucial for controlling LD size and lipid homeostasis. The seip-1 deletion mutants reduced the ratio of polyunsaturated fatty acids (PUFAs) in their embryonic fatty acid pool. Interestingly, dietary supplementation of selected n-6 PUFAs rescued the embryonic lethality and defective permeability barrier. Accordingly, we propose that SEIP-1 may maternally regulate LD biogenesis and lipid homeostasis to orchestrate the formation of the permeability barrier for eggshell synthesis during embryogenesis. A lipodystrophy allele of seip-1 resulted in embryonic lethality as well and could be rescued by PUFA supplementation. These experiments support a great potential for using C. elegans to model SEIPIN-associated human diseases.


Assuntos
Proteínas de Caenorhabditis elegans/genética , Caenorhabditis elegans/embriologia , Caenorhabditis elegans/genética , Casca de Ovo/embriologia , Genes de Helmintos , Proteínas de Membrana/genética , Animais , Caenorhabditis elegans/efeitos dos fármacos , Caenorhabditis elegans/ultraestrutura , Proteínas de Caenorhabditis elegans/metabolismo , Suplementos Nutricionais , Modelos Animais de Doenças , Casca de Ovo/efeitos dos fármacos , Casca de Ovo/ultraestrutura , Embrião não Mamífero/efeitos dos fármacos , Embrião não Mamífero/metabolismo , Embrião não Mamífero/ultraestrutura , Ácidos Graxos Insaturados/farmacologia , Fertilização , Deleção de Genes , Regulação da Expressão Gênica no Desenvolvimento/efeitos dos fármacos , Humanos , Gotículas Lipídicas/metabolismo , Gotículas Lipídicas/ultraestrutura , Lipidômica , Proteínas de Membrana/metabolismo , Mutação/genética , Oócitos/efeitos dos fármacos , Oócitos/metabolismo , Oócitos/ultraestrutura , Ovulação/efeitos dos fármacos , Permeabilidade , Saccharomyces cerevisiae/genética
2.
Life Sci Alliance ; 6(1)2023 01.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-36368908

RESUMO

A fluid membrane containing a mix of unsaturated and saturated lipids is essential for life. However, it is unclear how lipid saturation might affect lipid homeostasis, membrane-associated proteins, and membrane organelles. Here, we generate temperature-sensitive mutants of the sole fatty acid desaturase gene OLE1 in the budding yeast Saccharomyces cerevisiae Using these mutants, we show that lipid saturation triggers the endoplasmic reticulum-associated degradation (ERAD) of squalene epoxidase Erg1, a rate-limiting enzyme in sterol biosynthesis, via the E3 ligase Doa10-Ubc7 complex. We identify the P469L mutation that abolishes the lipid saturation-induced ERAD of Erg1. Overexpressed WT or stable Erg1 mutants all mislocalize into foci in the ole1 mutant, whereas the stable Erg1 causes aberrant ER and severely compromises the growth of ole1, which are recapitulated by doa10 deletion. The toxicity of the stable Erg1 and doa10 deletion is due to the accumulation of lanosterol and misfolded proteins in ole1 Our study identifies Erg1 as a novel lipid saturation-regulated ERAD target, manifesting a close link between lipid homeostasis and proteostasis that maintains sterol homeostasis under the lipid saturation condition for cell survival.


Assuntos
Proteínas de Saccharomyces cerevisiae , Esqualeno Mono-Oxigenase , Esqualeno Mono-Oxigenase/genética , Esqualeno Mono-Oxigenase/metabolismo , Proteínas de Saccharomyces cerevisiae/genética , Proteínas de Saccharomyces cerevisiae/metabolismo , Sobrevivência Celular , Degradação Associada com o Retículo Endoplasmático , Saccharomyces cerevisiae/metabolismo , Homeostase , Esteróis/metabolismo , Lipídeos
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