RESUMO
Metoclopramide (1) is a gastric motility stimulant and a weak dopamine and 5-HT3 receptor antagonist. Conformational restriction of the (diethylamino)ethyl side chain of 1 in the form of the azabicyclic tropane gave 3, a very potent gastric motility stimulant and 5-HT3 receptor antagonist but devoid of significant dopamine receptor antagonist properties. Subsequent alteration of the aromatic nucleus led to the identification of indazoles 6a-h, and 1- and 3-indolizines 7b-d and 8, and imidazo[1,5-alpha]pyridines 9 and 10, as potent 5-HT3 receptor antagonists devoid of either dopamine antagonist or gastric motility stimulatory properties. Further conformational restriction of the side chain identified quinuclidine 11 and isoquinuclidine 12 as potent 5-HT3 receptor antagonists which mimic the distorted chair conformation of the tropane with, in the case of 11, the N-methyl group axial. From these series, 6g (BRL 43694) was found to be both potent and selective and has been shown to be a very effective antiemetic agent against cytotoxic drug induced emesis both in the ferret and in man.
Assuntos
Ácidos Carboxílicos/síntese química , Indazóis/síntese química , Indolizinas/síntese química , Pirazóis/síntese química , Receptores de Serotonina/efeitos dos fármacos , Antagonistas da Serotonina/síntese química , Animais , Antieméticos/síntese química , Ácidos Carboxílicos/farmacologia , Furões , Cobaias , Íleo/efeitos dos fármacos , Íleo/fisiologia , Técnicas In Vitro , Indazóis/farmacologia , Indicadores e Reagentes , Indolizinas/farmacologia , Espectroscopia de Ressonância Magnética , Masculino , Espectrometria de Massas , Estrutura Molecular , Contração Muscular/efeitos dos fármacos , Músculo Liso/efeitos dos fármacos , Músculo Liso/fisiologia , Ratos , Receptores de Serotonina/metabolismo , Reflexo/efeitos dos fármacos , Serotonina/farmacologia , Estereoisomerismo , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
5-HT1 receptors are members of the G-protein-coupled receptor superfamily and are negatively linked to adenylyl cyclase activity. The human 5-HT1B and 5-HT1D receptors (previously known as 5-HT1Dbeta and 5-HT1Dalpha, respectively), although encoded by two distinct genes, are structurally very similar. Pharmacologically, these two receptors have been differentiated using nonselective chemical tools such as ketanserin and ritanserin, but the absence of truly selective agents has meant that the precise function of the 5-HT1B and 5-HT1D receptors has not been defined. In this paper we describe how, using computational chemistry models as a guide, the nonselective 5-HT1B/5-HT1D receptor antagonist 4 was structurally modified to produce the selective 5-HT1B receptor inverse agonist 5, 1'-methyl-5-[[2'-methyl-4'-(5-methyl-1,2, 4-oxadiazol-3-yl)biphenyl-4-yl]carbonyl]-2,3,6, 7-tetrahydrospiro[furo[2,3-f]indole-3,4'-piperidine] (SB-224289). This compound is a potent antagonist of terminal 5-HT autoreceptor function both in vitro and in vivo.
Assuntos
Autorreceptores/antagonistas & inibidores , Piperidonas/farmacologia , Receptores de Serotonina/efeitos dos fármacos , Antagonistas da Serotonina/farmacologia , Agonistas do Receptor de Serotonina/farmacologia , Compostos de Espiro/farmacologia , Animais , Ácido Aspártico/metabolismo , Autorreceptores/metabolismo , Células CHO , Cricetinae , Lobo Frontal/efeitos dos fármacos , Lobo Frontal/metabolismo , Cobaias , Humanos , Hipotermia/induzido quimicamente , Hipotermia/metabolismo , Técnicas In Vitro , Indóis/toxicidade , Masculino , Modelos Moleculares , Oxidiazóis/química , Oxidiazóis/metabolismo , Oxidiazóis/farmacologia , Piperazinas/química , Piperazinas/metabolismo , Piperazinas/farmacologia , Piperidonas/síntese química , Piperidonas/química , Piperidonas/metabolismo , Ensaio Radioligante , Ratos , Receptor 5-HT1B de Serotonina , Receptor 5-HT1D de Serotonina , Receptores de Serotonina/metabolismo , Antagonistas da Serotonina/síntese química , Antagonistas da Serotonina/química , Antagonistas da Serotonina/metabolismo , Agonistas do Receptor de Serotonina/síntese química , Agonistas do Receptor de Serotonina/química , Agonistas do Receptor de Serotonina/metabolismo , Compostos de Espiro/síntese química , Compostos de Espiro/química , Compostos de Espiro/metabolismo , Relação Estrutura-Atividade , SuínosAssuntos
Dioxanos/síntese química , Piperidinas/síntese química , Antagonistas da Serotonina , Antagonistas da Serotonina/síntese química , Animais , Dioxanos/farmacologia , Cobaias , Metoclopramida/análogos & derivados , Contração Muscular/efeitos dos fármacos , Piperidinas/farmacologia , Receptores de Serotonina/metabolismo , Antagonistas da Serotonina/farmacologia , Relação Estrutura-AtividadeAssuntos
Indóis/farmacologia , Contração Muscular/efeitos dos fármacos , Piperidinas/farmacologia , Receptores de Serotonina/efeitos dos fármacos , Antagonistas da Serotonina/farmacologia , Administração Oral , Animais , Dioxanos/farmacologia , Cães , Cobaias , Indóis/síntese química , Piperidinas/síntese química , Receptores 5-HT4 de Serotonina , Antagonistas da Serotonina/síntese química , Relação Estrutura-Atividade , Sulfonamidas/farmacologiaAssuntos
Receptores de Serotonina/efeitos dos fármacos , Antagonistas da Serotonina/farmacologia , Sulfonamidas/farmacologia , Tiofenos/farmacologia , Administração Oral , Animais , Disponibilidade Biológica , Linhagem Celular , Humanos , Ratos , Antagonistas da Serotonina/química , Antagonistas da Serotonina/farmacocinética , Sulfonamidas/química , Sulfonamidas/farmacocinética , Tiofenos/química , Tiofenos/farmacocinéticaAssuntos
Córtex Cerebral/fisiologia , Oxidiazóis/farmacologia , Piperazinas/farmacologia , Piperidonas/farmacologia , Receptores de Serotonina/fisiologia , Antagonistas da Serotonina/farmacologia , Compostos de Espiro/farmacologia , Animais , Regulação da Temperatura Corporal/efeitos dos fármacos , Células CHO , Córtex Cerebral/efeitos dos fármacos , Cricetinae , Giro Denteado/efeitos dos fármacos , Giro Denteado/fisiologia , Guanosina 5'-O-(3-Tiotrifosfato)/metabolismo , Cobaias , Humanos , Oxidiazóis/química , Piperazinas/química , Piperidonas/química , Receptor 5-HT1B de Serotonina , Receptores de Serotonina/efeitos dos fármacos , Proteínas Recombinantes/efeitos dos fármacos , Proteínas Recombinantes/metabolismo , Serotonina/metabolismo , Compostos de Espiro/química , Sumatriptana/farmacologia , TransfecçãoRESUMO
Substituted N-phenyl-4-methoxy-3-piperazin-1-ylbenzenesulfonamides and conformationally restricted analogues have been identified as high affinity and selective 5-HT6 antagonists. Compounds from this series had a range of pharmacokinetic profiles in rat and in general there was a correlation between clearance and CNS penetration. Based on its overall biological profile 2 (SB-357134) was selected for further pre-clinical evaluation.