RESUMO
Tuberculosis patients taking second line drugs such as ethionamide (ETH) have often experienced previous treatment failure and usually have a complex history of disease and treatment that can span decades. Mutations in the ETH activating enzyme, EthA, confer resistance through undescribed mechanisms. To explore the impact of EthA mutations on ETH resistance, data from a total of 160 ETHR isolates was analysed. The most frequently mutated positions are within regions that display sequence conservation with the active site of OTEMO, another FAD-containing NADH-binding Baeyer-Villiger monooxygenase (BVMO), or with the sugar binding site of galectin-4N. Additionally, to look at a possible role of EthR on ETH resistance we purified an EthR mutant identified in a clinical isolate, F110L, and found it to bind the ethA-ethR intergenic region with higher affinity than the wild type regulator in gel shift assays. The ability of cyclic di-GMP to enhance DNA binding is maintained in the EthR mutant. To our knowledge, this is the first ETH resistance study that combines sequence and resistance data of clinical isolates with functional and structural information.
Assuntos
Antituberculosos/uso terapêutico , DNA Bacteriano/genética , Farmacorresistência Bacteriana/genética , Etionamida/uso terapêutico , Loci Gênicos , Mycobacterium tuberculosis/genética , Tuberculose/microbiologia , Sítios de Ligação , DNA Bacteriano/isolamento & purificação , Genótipo , Humanos , Mutação , Mycobacterium tuberculosis/efeitos dos fármacos , Mycobacterium tuberculosis/enzimologia , Mycobacterium tuberculosis/isolamento & purificação , Oxirredutases/genética , Fenótipo , Ligação Proteica , Conformação Proteica , Proteínas Repressoras/genética , Relação Estrutura-Atividade , Tuberculose/diagnóstico , Tuberculose/tratamento farmacológicoRESUMO
O Brasil juntamente com outros 21 países são responsáveis por 80% do número absoluto de casos da doença no mundo. Entre as unidades da federação, o Rio de Janeiro apresenta a segunda maior incidência e o maior coeficiente de mortalidade do país.Objetivo:Caracterizar a situação epidemiológica da Tuberculose Drogarresistente(TBDR)no estado do Rio de Janeiro a partir do relacionamento das bases de dados do GAL e do SITETB no período de 2011 a 2015.Métodos:Estudo epidemiológico observacional, de coorte retrospectiva,realizado através da análise das bases de dados do GAL e do SITETB do estado do Rio de Janeiro no período de2011 a2015.Foirealizada a análise descritiva da ocorrência da TBDR na área de abrangência do estudo. Na análisefoiutilizado o teste de qui-quadrado de Pearson (χ2) ou teste exato de Fisher para variáveis categóricas.Foram realizadasas estimativas de taxas de incidência, proporção dos tipos de encerramento a descrição epidemiológica e comparativa e dos casosde TBDR. Além disso, foirealizada avaliação da subnotificação através do método de relacionamento de bases de dados.Por fim, foi realizada descrição dos casos subnotificados em comparativo com os casos notificados.Os dados foramestruturados e organizados em planilhas Microsoft Excel 2010. Para as análises estatísticas e para o relacionamento das bases de dados foiusado o software STATA 13.0.Resultados:Foram estudados 1067 casos novos e 370 casos de retratamento, a comparação mostrou que os grupospossuem características diferentes estatisticamente significativas. Amaior proporção de casos foi registrada na região metropolitana I.O sexo masculino foi o mais acometido, principalmente entre os casos de retratamento. A forma pulmonar bilateral cavitáriafoi mais expressiva nos casos de retratamento. Em contrapartida a forma unilateral cavitária esteve mais presente entre os casos novos. A resistência adquirida foi oprincipal tipo de resistência(74,1%). A Tuberculose multirresistente (TBMR)predominou amplamente sobre os demais tipos, 19,1% dos casos de retratamento foram tuberculose extensivamente resistente (TBXDR).Quanto ao encerramento, 66,4% dos casos novos tiveram desfecho favorável enquanto apenas 32,7% entre os casos prevalentes. Na análise dasubnotificação foram evidenciados casos em todos os anos estudados, atingindo até 39% dos casos diagnosticados em 2014, a monorresistência à Isoniazida e a TBMR foram os mais prevalentes. Conclusões: Acredita-se que o relacionamento entre os banco de dados no SITETB e do GAL, pode ser um instrumento auxiliar no vigilância da resistência no país, a fim de se conhecer a situação epidemiológica mais precisa para tomada de decisões baseadas em evidências.
Assuntos
Tuberculose , Tuberculose Resistente a Múltiplos Medicamentos , Estudos Epidemiológicos , Sistemas de Informação em Saúde , Notificação de Doenças , Sub-RegistroRESUMO
A subnotificação de casos de Tuberculose representa um grande problema para a vigilância da doença, agravado quando se trata de TB resistente. Os estudos de vigilância têm apontado estratégias e ferramentas para melhorar a qualidade dos registros sobre as doenças. O relacionamento de bases de dados é destacado por alguns autores como importante ferramenta para identificar lacunas de informações. Este trabalho teve como objetivo estimar a subnotificação dos casos de Tuberculose Drogarresistente (TBDR), medir a proporção destes entre os diagnosticados e descrever estes casos. Estudo epidemiológico observacional, de coorte retrospectiva, realizado através da análise das bases de dados do Sistema de Informação de Tratamentos Especiais da Tuberculose (SITETB) e do Gerenciador de Ambiente Laboratorial (GAL). O relacionamento entre as bases de dados foi realizado por meio de metodologia determinística, visando a encontrar registros pertencentes ao mesmo indivíduo em ambos sistemas. O caso foi considerado como subnotificado quando apresentou qualquer resultado com resistência à medicamentos e não teve registro pareado no SITETB. A descrição dos casos foi realizada através das variáveis disponíveis no GAL. A técnica de relacionamento de bancos de dados permitiu a elaboração de um único banco. Foram analisados 390 casos subnotificados. Apresentaram maior proporção no sexo masculino (65,6%) e na faixa etária de 35 a 64 anos (54,4%). Foi detectado a presença de 10 casos menores de 15 anos de idade. A respeito do perfil de resistência, 45,6% tinham monorresistência à H e foram encontrados 112 casos subnotificados de TBMR. Dentre os casos diagnosticados, 14,4% em 2011, 27,8% em 2012, 21% em 2013, 39,4% em 2014 e 25,1% em 2015 estavam subnotificados. O tema da tuberculose tem sido amplamente discutido no Brasil, entretanto pouco se sabe sobre as especificidades das formas resistentes no país. Subnotificação de casos de TBDR no mundo é consideravelmente alta e no RJ não foi diferente. Apesar das dificuldades metodológicas, o presente estudo buscou contribuir com a vigilância da doença a fim de proporcionar um melhor controle da tuberculose resistente aos medicamentos.