RESUMO
The synthesis and antibacterial activity of heterocyclic methylsulfone hydroxamates is presented. Compounds in this series are potent inhibitors of the LpxC enzyme, a key enzyme involved in the production of lipopolysaccharide (LPS) found in the outer membrane of Gram-negative bacteria. SAR evaluation of compounds in this series revealed analogs with potent antibacterial activity against challenging Gram-negative species such as Pseudomonas aeruginosa and Klebsiella pneumoniae.
Assuntos
Amidoidrolases/antagonistas & inibidores , Antibacterianos/química , Inibidores Enzimáticos/química , Bactérias Gram-Negativas/efeitos dos fármacos , Ácidos Hidroxâmicos/química , Amidoidrolases/metabolismo , Antibacterianos/síntese química , Antibacterianos/farmacologia , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Compostos Heterocíclicos/química , Ácidos Hidroxâmicos/síntese química , Ácidos Hidroxâmicos/farmacologia , Klebsiella pneumoniae/efeitos dos fármacos , Testes de Sensibilidade Microbiana , Pseudomonas aeruginosa/efeitos dos fármacos , Pseudomonas aeruginosa/enzimologia , Relação Estrutura-Atividade , Sulfonas/químicaRESUMO
Novel siderophore-linked monobactams with in vitro and in vivo anti-microbial activity against MDR Gram-negative pathogens are described.
Assuntos
Farmacorresistência Bacteriana Múltipla/efeitos dos fármacos , Bactérias Gram-Negativas/efeitos dos fármacos , Infecções por Bactérias Gram-Negativas/tratamento farmacológico , Monobactamas/farmacologia , Animais , Sítios de Ligação/efeitos dos fármacos , Proteínas Sanguíneas/química , Cristalografia por Raios X , Relação Dose-Resposta a Droga , Infecções por Bactérias Gram-Negativas/microbiologia , Humanos , Camundongos , Testes de Sensibilidade Microbiana , Modelos Moleculares , Estrutura Molecular , Monobactamas/síntese química , Monobactamas/química , Ratos , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
Herein we describe the structure-aided design and synthesis of a series of pyridone-conjugated monobactam analogues with in vitro antibacterial activity against clinically relevant Gram-negative species including Pseudomonas aeruginosa , Klebsiella pneumoniae , and Escherichia coli . Rat pharmacokinetic studies with compound 17 demonstrate low clearance and low plasma protein binding. In addition, evidence is provided for a number of analogues suggesting that the siderophore receptors PiuA and PirA play a role in drug uptake in P. aeruginosa strain PAO1.
Assuntos
Antibacterianos/farmacologia , Bactérias Gram-Negativas/efeitos dos fármacos , Monobactamas/farmacologia , Piridonas/farmacologia , Animais , Antibacterianos/química , Antibacterianos/farmacocinética , Escherichia coli/efeitos dos fármacos , Concentração Inibidora 50 , Klebsiella pneumoniae/efeitos dos fármacos , Masculino , Testes de Sensibilidade Microbiana , Estrutura Molecular , Monobactamas/química , Monobactamas/farmacocinética , Pseudomonas aeruginosa/efeitos dos fármacos , Piridonas/química , Piridonas/farmacocinética , Ratos , Ratos WistarRESUMO
In this paper, we present the synthesis and SAR as well as selectivity, pharmacokinetic, and infection model data for representative analogues of a novel series of potent antibacterial LpxC inhibitors represented by hydroxamic acid.
Assuntos
Amidoidrolases/antagonistas & inibidores , Antibacterianos/síntese química , Compostos de Bifenilo/síntese química , Ácidos Hidroxâmicos/síntese química , Éteres Fenílicos/síntese química , Infecções por Pseudomonas/tratamento farmacológico , Sulfetos/síntese química , Sulfonas/síntese química , Animais , Antibacterianos/química , Antibacterianos/farmacologia , Compostos de Bifenilo/química , Compostos de Bifenilo/farmacologia , Domínio Catalítico , Cristalografia por Raios X , Farmacorresistência Bacteriana , Ligação de Hidrogênio , Ácidos Hidroxâmicos/química , Ácidos Hidroxâmicos/farmacologia , Camundongos , Modelos Moleculares , Conformação Molecular , Éteres Fenílicos/química , Éteres Fenílicos/farmacologia , Pseudomonas aeruginosa , Ratos , Estereoisomerismo , Relação Estrutura-Atividade , Sulfetos/química , Sulfetos/farmacologia , Sulfonas/química , Sulfonas/farmacologiaRESUMO
The synthesis and biological activity of a new series of LpxC inhibitors represented by pyridone methylsulfone hydroxamate 2a is presented. Members of this series have improved solubility and free fraction when compared to compounds in the previously described biphenyl methylsulfone hydroxamate series, and they maintain superior Gram-negative antibacterial activity to comparator agents.
Assuntos
Amidoidrolases/antagonistas & inibidores , Antibacterianos/síntese química , Bactérias Gram-Negativas/efeitos dos fármacos , Infecções por Bactérias Gram-Negativas/tratamento farmacológico , Ácidos Hidroxâmicos/síntese química , Piridonas/síntese química , Ácidos Sulfônicos/síntese química , Animais , Antibacterianos/farmacocinética , Antibacterianos/farmacologia , Cristalografia por Raios X , Humanos , Ácidos Hidroxâmicos/farmacocinética , Ácidos Hidroxâmicos/farmacologia , Testes de Sensibilidade Microbiana , Modelos Moleculares , Estrutura Molecular , Conformação Proteica , Pseudomonas aeruginosa/efeitos dos fármacos , Pseudomonas aeruginosa/enzimologia , Piridonas/farmacocinética , Piridonas/farmacologia , Ratos , Estereoisomerismo , Relação Estrutura-Atividade , Ácidos Sulfônicos/farmacocinética , Ácidos Sulfônicos/farmacologiaRESUMO
A novel series of monocarbam compounds exhibiting promising antibacterial activity against multidrug resistant Gram-negative microorganisms is reported, along with the synthesis of one such molecule MC-1 (1). Also reported are structure-activity relationships associated with the in vitro and in vivo efficacy of 1 and related analogues in addition to the hydrolytic stability of such compounds and possible implications thereof.
RESUMO
Respiratory tract bacterial strains are becoming increasingly resistant to currently marketed macrolide antibiotics. The current alternative telithromycin (1) from the newer ketolide class of macrolides addresses resistance but is hampered by serious safety concerns, hepatotoxicity in particular. We have discovered a novel series of azetidinyl ketolides that focus on mitigation of hepatotoxicity by minimizing hepatic turnover and time-dependent inactivation of CYP3A isoforms in the liver without compromising the potency and efficacy of 1.