RESUMO
Despite the effectiveness of endocrine therapies to treat estrogen receptor-positive (ER+) breast tumours, two thirds of patients will eventually relapse due to de novo or acquired resistance to these agents. Cancer Stem-like Cells (CSCs), a rare cell population within the tumour, accumulate after anti-estrogen treatments and are likely to contribute to their failure. Here we studied the role of p21-activated kinase 4 (PAK4) as a promising target to overcome endocrine resistance and disease progression in ER + breast cancers. PAK4 predicts for resistance to tamoxifen and poor prognosis in 2 independent cohorts of ER + tumours. We observed that PAK4 strongly correlates with CSC activity in metastatic patient-derived samples irrespective of breast cancer subtype. However, PAK4-driven mammosphere-forming CSC activity increases alongside progression only in ER + metastatic samples. PAK4 activity increases in ER + models of acquired resistance to endocrine therapies. Targeting PAK4 with either CRT PAKi, a small molecule inhibitor of PAK4, or with specific siRNAs abrogates CSC activity/self-renewal in clinical samples and endocrine-resistant cells. Together, our findings establish that PAK4 regulates stemness during disease progression and that its inhibition reverses endocrine resistance in ER + breast cancers.
Assuntos
Antineoplásicos Hormonais/farmacologia , Neoplasias da Mama/tratamento farmacológico , Neoplasias da Mama/patologia , Células-Tronco Neoplásicas/patologia , Receptores de Estrogênio/metabolismo , Tamoxifeno/farmacologia , Quinases Ativadas por p21/metabolismo , Neoplasias da Mama/genética , Neoplasias da Mama/metabolismo , Progressão da Doença , Regulação para Baixo , Resistencia a Medicamentos Antineoplásicos , Antagonistas do Receptor de Estrogênio/farmacologia , Feminino , Fulvestranto/farmacologia , Expressão Gênica , Humanos , Células MCF-7 , Metanálise como Assunto , Metástase Neoplásica , Células-Tronco Neoplásicas/efeitos dos fármacos , Células-Tronco Neoplásicas/metabolismo , Prognóstico , Bibliotecas de Moléculas Pequenas/farmacologia , Quinases Ativadas por p21/antagonistas & inibidores , Quinases Ativadas por p21/biossíntese , Quinases Ativadas por p21/genéticaRESUMO
Tumors have evolved a variety of methods to reprogram conventional metabolic pathways to favor their own nutritional needs, including glutaminolysis, the first step of which is the hydrolysis of glutamine to glutamate by the amidohydrolase glutaminase 1 (GLS1). A GLS1 inhibitor could potentially target certain cancers by blocking the tumor cell's ability to produce glutamine-derived nutrients. Starting from the known GLS1 inhibitor bis-2-(5-phenylacetamido-1,2,4-thiadiazol-2-yl)ethyl sulfide, we describe the medicinal chemistry evolution of a series from lipophilic inhibitors with suboptimal physicochemical and pharmacokinetic properties to cell potent examples with reduced molecular weight and lipophilicity, leading to compounds with greatly improved oral exposure that demonstrate in vivo target engagement accompanied by activity in relevant disease models.
Assuntos
Antineoplásicos/farmacologia , Glutaminase/antagonistas & inibidores , Neoplasias/tratamento farmacológico , Piridazinas/farmacologia , Tiadiazóis/farmacologia , Animais , Antineoplásicos/química , Antineoplásicos/farmacocinética , Antineoplásicos/uso terapêutico , Disponibilidade Biológica , Linhagem Celular Tumoral , Descoberta de Drogas , Glutaminase/metabolismo , Humanos , Masculino , Camundongos SCID , Simulação de Acoplamento Molecular , Neoplasias/metabolismo , Neoplasias/patologia , Piridazinas/química , Piridazinas/farmacocinética , Piridazinas/uso terapêutico , Tiadiazóis/química , Tiadiazóis/farmacocinética , Tiadiazóis/uso terapêuticoRESUMO
Optimization of the cellular and pharmacological activity of a novel series of PI3 kinase inhibitors targeting multiple isoforms is described.
Assuntos
Benzoxazinas/síntese química , Benzoxazinas/farmacologia , Inibidores de Fosfoinositídeo-3 Quinase , Pirazóis/síntese química , Pirazóis/farmacologia , Administração Oral , Animais , Benzoxazinas/química , Técnicas de Química Combinatória , Concentração Inibidora 50 , Isoenzimas/antagonistas & inibidores , Masculino , Estrutura Molecular , Pirazóis/química , Ratos , Ratos Wistar , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
Following the identification of a potent IRAK inhibitor through routine project cross screening, a novel class of IRAK-4 inhibitor was established. The SAR of imidazo[1,2-a]pyridino-pyridines and benzimidazolo-pyridines was explored.
Assuntos
Quinases Associadas a Receptores de Interleucina-1/antagonistas & inibidores , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologia , Piridinas/farmacologia , Avaliação Pré-Clínica de Medicamentos , Estrutura Molecular , Inibidores de Proteínas Quinases/síntese química , Inibidores de Proteínas Quinases/química , Piridinas/síntese química , Piridinas/química , Estereoisomerismo , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
A potent IRAK-4 inhibitor was identified through routine project cross screening. The binding mode was inferred using a combination of in silico docking into an IRAK-4 homology model, surrogate crystal structure analysis and chemical analogue SAR.
Assuntos
Desenho de Fármacos , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Imidazóis/síntese química , Imidazóis/farmacologia , Quinases Associadas a Receptores de Interleucina-1/antagonistas & inibidores , Modelos Moleculares , Piridinas/síntese química , Piridinas/farmacologia , Sítios de Ligação , Cristalografia por Raios X , Inibidores Enzimáticos/química , Imidazóis/química , Conformação Molecular , Estrutura Molecular , Piridinas/química , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
The synthesis and profile of a series of amides are described. Some of these compounds were potent IRAK-4 inhibitors and two examples were evaluated in vivo.
Assuntos
Amidas/síntese química , Amidas/farmacologia , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Quinases Associadas a Receptores de Interleucina-1/antagonistas & inibidores , Modelos Biológicos , Piridinas/síntese química , Piridinas/farmacologia , Bibliotecas de Moléculas Pequenas/síntese química , Bibliotecas de Moléculas Pequenas/farmacologia , Amidas/química , Desenho de Fármacos , Inibidores Enzimáticos/química , Humanos , Estrutura Molecular , Piridinas/química , Bibliotecas de Moléculas Pequenas/química , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
The SAR and pharmacokinetic profiles of a series of multi-isoform PI3K inhibitors based on a 3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazine scaffold are disclosed.
Assuntos
Benzoxazinas/química , Química Farmacêutica/métodos , Oxazinas/síntese química , Oxazinas/farmacologia , Fosfatidilinositol 3-Quinases/metabolismo , Área Sob a Curva , Benzoxazinas/farmacologia , Cristalografia por Raios X/métodos , Desenho de Fármacos , Humanos , Inflamação , Concentração Inibidora 50 , Modelos Químicos , Estrutura Molecular , Isoformas de Proteínas , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
The synthesis of a series of novel C-linked nucleotide triphosphates is reported. These exhibit excellent agonist potency and selectivity for the P2Y2 receptor with a number of examples having EC50 values below 10 nM. Representative compounds from the N-linked and C-linked series showed enhanced metabolic stability compared with that of the natural ligand UTP.
Assuntos
Nucleotídeos/síntese química , Nucleotídeos/farmacologia , Agonistas do Receptor Purinérgico P2 , Uridina Trifosfato/química , Linhagem Celular Tumoral , Cromatografia Líquida , Humanos , Indicadores e Reagentes , Ligantes , Espectroscopia de Ressonância Magnética , Espectrometria de Massas , Nucleotídeos/química , Receptores Purinérgicos P2Y2 , Proteínas Recombinantes , Espectrofotometria Ultravioleta , Uridina Trifosfato/farmacologiaRESUMO
The synthesis and P2Y2 activities of a novel series of nucleoside triphosphates are described. Many of these compounds were potent agonists of the P2Y2 receptor.
Assuntos
Nucleotídeos/síntese química , Nucleotídeos/farmacologia , Agonistas do Receptor Purinérgico P2 , Linhagem Celular Tumoral , DNA Complementar/biossíntese , DNA Complementar/genética , Humanos , Indicadores e Reagentes , Espectroscopia de Ressonância Magnética , Receptores Purinérgicos P2Y2 , Reação em Cadeia da Polimerase Via Transcriptase Reversa , Relação Estrutura-Atividade , Uridina Trifosfato/farmacologiaRESUMO
The study of non-oxazole containing indole fragments as inhibitors of inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH) is described. The synthesis and in vitro inhibitory values for IMPDH II are discussed.
Assuntos
Inibidores Enzimáticos/farmacologia , IMP Desidrogenase/antagonistas & inibidores , Indóis/farmacologia , Carbamatos/química , Carbamatos/farmacologia , Cristalografia por Raios X , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Inibidores Enzimáticos/química , Ligação de Hidrogênio , Indóis/síntese química , Indóis/química , Modelos Moleculares , Estrutura Molecular , Peso Molecular , Oxazóis/farmacologia , Compostos de Fenilureia/química , Compostos de Fenilureia/farmacologia , Sensibilidade e Especificidade , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
The elaboration of previously reported indole fragments as inhibitors of inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH) is described. The synthesis, in vitro inhibitory values for IMPDH II, PBMC proliferation and physicochemical properties are discussed.
Assuntos
Inibidores Enzimáticos/síntese química , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , IMP Desidrogenase/antagonistas & inibidores , Indóis/síntese química , Indóis/farmacologia , Transporte Biológico Ativo/efeitos dos fármacos , Células CACO-2 , Proliferação de Células/efeitos dos fármacos , Avaliação Pré-Clínica de Medicamentos , Ativação Enzimática/efeitos dos fármacos , Inibidores Enzimáticos/química , Humanos , Técnicas In Vitro , Indóis/química , Leucócitos Mononucleares/efeitos dos fármacos , Estrutura Molecular , Peso Molecular , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
A series of bicyclic heteroaryl ring systems was considered as a replacement for the 3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl moiety in rolipram resulting in the discovery of 8-methoxyquinoline-5-carboxamides as potent inhibitors of phosphodiesterase type 4 (PDE4).
Assuntos
3',5'-AMP Cíclico Fosfodiesterases/antagonistas & inibidores , Amidas/uso terapêutico , Antiasmáticos/uso terapêutico , Asma/tratamento farmacológico , Inibidores de Fosfodiesterase/uso terapêutico , Amidas/farmacologia , Antiasmáticos/farmacologia , Nucleotídeo Cíclico Fosfodiesterase do Tipo 4 , Humanos , Inibidores de Fosfodiesterase/farmacologiaRESUMO
The synthesis and pharmacological profile of a novel series of 2-substituted 8-methoxyquinolines is described. The 2-trifluoromethyl compound was found to be a potent inhibitor of phosphodiesterase type 4 (PDE4).
Assuntos
3',5'-AMP Cíclico Fosfodiesterases/antagonistas & inibidores , Inibidores de Fosfodiesterase/síntese química , Inibidores de Fosfodiesterase/farmacologia , Quinolinas/síntese química , Quinolinas/farmacologia , Animais , Área Sob a Curva , Nucleotídeo Cíclico Fosfodiesterase do Tipo 4 , Cobaias , Inibidores de Fosfodiesterase/farmacocinética , Quinolinas/farmacocinética , Vômito/induzido quimicamenteRESUMO
The synthesis and pharmacological profile of a novel series of 7-methoxy-furo[2,3-c]pyridine-4-carboxamides is described. Some of these compounds were found to be potent inhibitors of phosphodiesterase type 4 (PDE4).
Assuntos
3',5'-AMP Cíclico Fosfodiesterases/antagonistas & inibidores , Antiasmáticos/síntese química , Antiasmáticos/farmacologia , Furanos/síntese química , Furanos/farmacologia , Inibidores de Fosfodiesterase/síntese química , Inibidores de Fosfodiesterase/farmacologia , Piridinas/síntese química , Piridinas/farmacologia , Animais , Antiasmáticos/farmacocinética , Sítios de Ligação , Nucleotídeo Cíclico Fosfodiesterase do Tipo 4 , Furanos/farmacocinética , Cobaias , Indicadores e Reagentes , Inibidores de Fosfodiesterase/farmacocinética , Piridinas/farmacocinética , Rolipram/metabolismo , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
The syntheses and pharmacological profiles of some 2-trifluoromethyl-8-methoxyquinoline-5-carboxamides are described. SCH351591 is a potent selective inhibitor of phosphodiesterase type 4 (PDE4).