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2.
Nature ; 550(7674): 133-136, 2017 10 05.
Artigo em Inglês | MEDLINE | ID: mdl-28953887

RESUMO

Targeted BRAF inhibition (BRAFi) and combined BRAF and MEK inhibition (BRAFi and MEKi) therapies have markedly improved the clinical outcomes of patients with metastatic melanoma. Unfortunately, the efficacy of these treatments is often countered by the acquisition of drug resistance. Here we investigated the molecular mechanisms that underlie acquired resistance to BRAFi and to the combined therapy. Consistent with previous studies, we show that resistance to BRAFi is mediated by ERK pathway reactivation. Resistance to the combined therapy, however, is mediated by mechanisms independent of reactivation of ERK in many resistant cell lines and clinical samples. p21-activated kinases (PAKs) become activated in cells with acquired drug resistance and have a pivotal role in mediating resistance. Our screening, using a reverse-phase protein array, revealed distinct mechanisms by which PAKs mediate resistance to BRAFi and the combined therapy. In BRAFi-resistant cells, PAKs phosphorylate CRAF and MEK to reactivate ERK. In cells that are resistant to the combined therapy, PAKs regulate JNK and ß-catenin phosphorylation and mTOR pathway activation, and inhibit apoptosis, thereby bypassing ERK. Together, our results provide insights into the molecular mechanisms underlying acquired drug resistance to current targeted therapies, and may help to direct novel drug development efforts to overcome acquired drug resistance.


Assuntos
Resistencia a Medicamentos Antineoplásicos/efeitos dos fármacos , Melanoma/tratamento farmacológico , Melanoma/genética , Proteínas Quinases Ativadas por Mitógeno/antagonistas & inibidores , Mutação , Inibidores de Proteínas Quinases/farmacologia , Proteínas Proto-Oncogênicas B-raf/genética , Transdução de Sinais/efeitos dos fármacos , Quinases Ativadas por p21/metabolismo , Animais , Apoptose/efeitos dos fármacos , Linhagem Celular Tumoral , Resistencia a Medicamentos Antineoplásicos/genética , Ativação Enzimática/efeitos dos fármacos , Feminino , Humanos , Proteínas Quinases JNK Ativadas por Mitógeno/química , Proteínas Quinases JNK Ativadas por Mitógeno/metabolismo , Sistema de Sinalização das MAP Quinases/efeitos dos fármacos , Melanoma/enzimologia , Camundongos , Quinases de Proteína Quinase Ativadas por Mitógeno/química , Quinases de Proteína Quinase Ativadas por Mitógeno/metabolismo , Fosforilação/efeitos dos fármacos , Proteínas Proto-Oncogênicas c-raf/química , Proteínas Proto-Oncogênicas c-raf/metabolismo , Serina-Treonina Quinases TOR/metabolismo , beta Catenina/química , beta Catenina/metabolismo , Quinases Ativadas por p21/antagonistas & inibidores , Quinases Ativadas por p21/genética
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