Variantes de seqüência no gene MSH2 em pacientes selecionados para a Síndrome de Lynch / [Sequence variants in the MSH2 gene in patients selected for Lynch syndrome]

RESUMO

A Síndrome de Lynch (SL) ou Câncer Colorretal Hereditário Não -Poliposo (HNPCC) é uma doença autossômica dominante associada a mutaçõesna linhagem germinativa nos genes do Sistema Mismatch Repair (MMR)de reparo do DNA e é responsável por aproximadamente 5% de todos os casos de câncer colorretal (CCR). A maioria das mutações ocorre nos genes MSH2 (50%) e MLH1 (40%), e gera uma proteína truncada e não funcional. Mais de 513 alterações diferentes nos genes de reparo foram relatadas, sendo que 10% das encontradas no gene MSH2envolvem a substituição de um aminoácido. O sistema de reparo MMR corrige erros de pareamento base base, além de inserções e deleções que ocorrem durante a síntese do DNA, melhorando a fidelidade do mecanismo de replicação, além de estar envolvido nos processos de ecombinação, na geração da diversidade imune e na resposta celular a danos específicos a o DNA. A inativação mutacional dos genes MMR leva a um reparo insuficiente do DNA e ao desenvolvimento de tumores caracterizados pelos altos níveis MSI...

ABSTRACT

Lynch syndrome (SL) or Colorectal Cancer Hereditary nonpolyposis (HNPCC) is an autosomal dominant disease associated with germline mutations in the MMR genes of the DNA repair system and it is responsible for approximately 5% of all cases of colorectal cancer (CCR). Most of the mutations occur in the MSH2 (50%) and MLH1 genes (40%), and generates a truncated, nonfunctional protein. More than 513 different changes in repair genes have been reported, and 10% of those mutations can be found in the MSH2 gene causing substitution of one amino acid. The repair system MMR corrects mismatched nucleotides, insertions and deletions that occur during DNA synthesis, improving the fidelity of replication mechanism and it is also involved in the process of recombination in the generation of immune diversity and specific cellular response to DNA damage. Mutational inactivation of MMR genes leads to insufficient DNA repair and the development of tumors characterized by high levels of MSI. SL patients often develop colorectal cancer at an early age, and they also have an increased risk of developing extra colonic tumors. The main objective of this study was to identify sequence variants in the MSH2 gene in selected patients for Lynch syndrome according to the criteria of Amsterdam or modified Bethesda, assessing the sensitivity and specificity for the presence of the mutation... .