Estudo funcional de mutantes da proteína prion celular associados às doenças por prion / Functional study of mutant cellular prion protein associated with prion diseases

RESUMO

A proteína prion celular, PrPC, tem sido relacionada a doenças neurodegenerativas que atingem animais e o homem conhecidas como encefalopatias espongiformes transmissíveis (TSEs), ou doenças por prions. Cerca de 15% das TSEs são genéticas e classificadas de acordo com a presença de mutações no gene codificador de PrPC e com o fenótipo da doença. Postula-se que mutações pontuais associadas à doenças genéticas por prions promovam a conversão espontânea de PrPC à proteína prion scrapie (PrPSc), sua forma infecciosa, por uma diminuição da estabilidade da forma nativa de PrPC. A patogênese das TSE foi associada por muito tempo à toxicidade de PrPSc entretanto, dados mais recentes apontam que esta pode relacionar-se também a perda de função de PrPC. Várias funções têm sido atribuídas a PrPC, sua associação a diversas moléculas na superfície celular indica que esta participa como organizadora de plataformas dinâmicas para a associação de vários módulos de sinalização. Nosso grupo caracterizou a ligação entre PrPC e laminina (Ln), proteína de matriz extracelular, e também a STI1, uma co-chaperonina, e que essas associações são responsáveis por desencadear adesão, diferenciação e sobrevivência neuronal bem como formação e consolidação de memória. O presente estudo avalia alterações funcionais nas moléculas de PrPC com mutações associadas a TSEs. Estas mutações estão localizadas próximas ou nos sítios de interação de PrPC com Ln (177N, 179I, 182A e 199K) e STI1 (101L, 104L, 116V). ...