De novo development of small cyclic peptides that are orally bioavailable.

Cyclic peptides can bind challenging disease targets with high affinity and specificity, offering enormous opportunities for addressing unmet medical needs. However, as with biological drugs, most cyclic peptides cannot be applied orally because they are rapidly digested and/or display low absorption in the gastrointestinal tract, hampering their development as therapeutics. In this study, we developed a combinatorial synthesis and screening approach based on sequential cyclization and one-pot peptide acylation and screening, with the possibility of simultaneously interrogating activity and permeability. In a proof of concept, we synthesized a library of 8,448 cyclic peptides and screened them against the disease target thrombin. Our workflow allowed multiple iterative cycles of library synthesis and yielded cyclic peptides with nanomolar affinities, high stabilities and an oral bioavailability (%F) as high as 18% in rats. This method for generating orally available peptides is general and provides a promising push toward unlocking the full potential of peptides as therapeutics.

Psychometric properties of the French Infant-Toddler Working Alliance Inventory Short version (IT-WAI-S).

OBJECTIVE: Therapeutic alliance has been little investigated in infant and toddler therapy, with no tools specifically adapted to this population. However, we have developed the Infant-Toddler Working Alliance Inventory-Short form (IT-WAI-S) which is based on the Working Alliance Inventory. The aim of this study was to assess the psychometric properties of this original French tool, in its two versions: for parent (IT-WAI-SP) and for therapist (IT-WAI-STh). METHOD: This study included 227 families consulting with their 18-48-month-old child for emotional or behavioral disorders. The scales were filled in at the first three therapy sessions. The IT-WAI-S acceptability, internal validity, reliability and predictive validity (association with child and mother's outcomes) were evaluated. RESULTS: Confirmatory then exploratory factor analyses revealed a three-factor structure for the both scales: Negative Experience of Care Relationship, Positive Alliance and Alliance with the Child. Acceptability, reproducibility and construct validity were satisfactory for both versions. The two versions predicted the child's outcome. The IT-WAI-SP predicted also the mother's outcome. The IT-WAI-STh gave more reproducible results, whereas the IT-WAI-SP was a better predictor of the child's progress. CONCLUSION: The two IT-WAI-S versions showed good psychometric properties and could be used to study the therapeutic alliance in young children.

Aferição dos equipamentos de laser de baixa intensidade / Calibration of low-level laser therapy equipment

CONTEXTUALIZAÇÃO: A laserterapia de baixa intensidade (LBI) vem sendo cada vez mais utilizada, porém ainda não há consenso na literatura quanto ao tempo em que os equipamentos devem ser submetidos à aferição ou calibragem. OBJETIVO: Analisar a potência média real (PmR) dos equipamentos de LBI na região da Grande São Paulo. MÉTODOS: Para análise dos equipamentos, utilizou-se um potenciômetro (Lasercheck), próprio para aferição de equipamentos contínuos, o qual foi programado com dados referentes ao comprimento de onda do laser a ser avaliado, obtendo-se assim a PmR emitida. Os equipamentos foram analisados de duas formas: uma, com o LBI desaquecido, e outra, após 10 minutos de uso (aquecido), sendo que três análises foram feitas para cada condição. A caneta emissora foi acoplada ao potenciômetro, o qual fornecia a PmR emitida pelo LBI. Todos os dados e informações referentes à aplicação do laser foram coletados por um questionário respondido pelos responsáveis. RESULTADOS: Os 60 equipamentos avaliados mostraram déficit na PmR com os equipamentos desaquecidos e aquecidos. A análise estatística (ANOVA) mostrou diminuição significativa (P<0,05) da PmR aferida em relação à potência média do fabricante (PmF). Em média, a dose mais empregada nas clínicas foi de 4 J/cm², tendo os efeitos de cicatrização e anti-inflamatório como os mais desejados. Segundo a World Association for Laser Therapy (WALT), para atingir esse efeito, necessita-se de 1 a 4 J de energia final, sendo que apenas um dos 60 aparelhos conseguiria atingir a janela terapêutica preconizada. CONCLUSÃO: Os equipamentos de LBI apresentam um déficit acentuado na PmR, o que mostra uma desordem na utilização desse recurso. Neste estudo, observou-se a necessidade de aferição periódica dos aparelhos de LBI bem como melhor conhecimento técnico dos profissionais envolvidos.

BACKGROUND: Despite the increase in the use of low-level laser therapy (LLLT), there is still a lack of consensus in the literature regarding how often the equipment must be calibrated. OBJECTIVE: To evaluate the real average power of LLLT devices in the Greater São Paulo area. METHODS: For the evaluation, a LaserCheck power meter designed to calibrate continuous equipment was used. The power meter was programmed with data related to the laser's wavelength to gauge the real average power being emitted. The LLLT devices were evaluated in two ways: first with the device cooled down and then with the device warmed up for 10 minutes. For each condition, three tests were performed. The laser probe was aligned with the power meter, which provided the real average power being emitted by the LLLT device. All of the data and information related to the laser application were collected with the use of a questionnaire filled in by the supervising therapists. RESULTS: The 60 devices evaluated showed deficit in real average power in the cooled-down and warmed-up condition. The statistical analysis (ANOVA) showed a significant decrease (p<0.05) in the real average power measured in relation to the manufacturer's average power. On average, the most common dose in the clinics was 4 J/cm², and the most desired effects were healing and anti-inflammatory effects. According to the World Association for Laser Therapy (WALT), 1 to 4 J of final energy are necessary to achieve these effects, however only one device was able to reach the recommended therapeutic window. CONCLUSION: The LLLT devices showed a deficit in real average power that emphasized a lack of order in the application of this tool. The present study also showed the need for periodical calibration of LLLT equipment and a better technical knowledge of the therapists involved.

Imunodeficiência comum variável (hipogamaglobulinemia de início tardio ou hipogamoglobulinemia adquirida): seguimento inicial de 11 casos / Common variable immunodeficiency (hypogammaglobulinemia of late onset or acquired hypogammaglobulinemia): initial follow-up of 11 cases

O presente trabalho faz a avaliaçäo clínico-laboratorial de 11 pacientes com imunodeficiência comum variável, seguidos no Serviço de Imunopatologia do HC/FMUSP. A idade destes pcientes variou de oito a 45 anos, com tempo médio de doença de 12,6 anos e de diagnóstico de 4,3 anos. Manifestaçöes infecciosas, principalmente de vias aéreas e digestivas, ocorreram em todos os pacientes. Poliadenomegalia ocorreu em sete, hepatomegalia em seis, esplenomegalia em cinco e artralgia em quatro pacientes. Todos os casos apresentaram IgG sérica < 250 mg dl. IgA < 33 mg/dl e IGM < 31 ml/dl, exceto um paciente com IgM de 176 mg/dl. Os títulos de iso hemaglutininas foram < 1/20, exceto em um paciente. A determinaçäo de linfócitos B no sangue périférico revelou níveis normais em três, elevados em um e diminuidos em cinco pacientes. Cinco apresentaram testes cutâneos tardios positivos a pelo menos um dos antígenos testados (PPD, varidase (SK-SD), Tricofitina e Levedurina). A avaliaçäo da relaçäo CD-4/CD-8 obtida no sangue periférico foi <1 em oito e > 1 em três. Observou-se também déficit da funçäo NK, paralelamente a uma depressäo da atividade proliferativa de células mononucleares estimuladas por lectinas (PHA, Con-A e PWM). A associaçäo destas duas disfunçöes foi comum, sugerindo um possível papel de linfócitos T reguladores na imunopatogênese da doença nestes pacientes. Os dados obtidos demonstraram a diversidade das manifestaçöes clínicas e imunológicas desta doença, que pode ser notada ente pacientes diferentes e mesmo no seguimento de um único paciente. Em nossos casos a doença apresentou um caráter evolutivo, com uma disfunçäo primariamente humoral seguida por distúrbios da imunidade celular que resultaron em pior prognóstico e dificuldades progressivas na terapêutica...