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Artículo en Inglés | MEDLINE | ID: mdl-31285226

RESUMEN

Tuberculosis (TB) is a global health concern, and this situation has further worsened due to the emergence of drug-resistant strains and the failure of BCG vaccine to impart protection. There is an imperative need to develop highly sensitive, specific diagnostic tools, novel therapeutics, and vaccines for the eradication of TB. In the present study, a chemical screen of a pharmacologically active compound library was performed to identify antimycobacterial compounds. The phenotypic screen identified a few novel small-molecule inhibitors, including NU-6027, a known CDK-2 inhibitor. We demonstrate that NU-6027 inhibits Mycobacterium bovis BCG growth in vitro and also displayed cross-reactivity with Mycobacterium tuberculosis protein kinase D (PknD) and protein kinase G (PknG). Comparative structural and sequence analysis along with docking simulation suggest that the unique binding site stereochemistry of PknG and PknD accommodates NU-6027 more favorably than other M. tuberculosis Ser/Thr protein kinases. Further, we also show that NU-6027 treatment induces the expression of proapoptotic genes in macrophages. Finally, we demonstrate that NU-6027 inhibits M. tuberculosis growth in both macrophage and mouse tissues. Taken together, these results indicate that NU-6027 can be optimized further for the development of antimycobacterial agents.


Asunto(s)
Antituberculosos/farmacología , Proteínas Bacterianas/antagonistas & inhibidores , Mycobacterium bovis/efectos de los fármacos , Mycobacterium tuberculosis/efectos de los fármacos , Compuestos Nitrosos/farmacología , Proteína Quinasa C/antagonistas & inhibidores , Proteínas Serina-Treonina Quinasas/antagonistas & inhibidores , Pirimidinas/farmacología , Antituberculosos/química , Proteínas Reguladoras de la Apoptosis/agonistas , Proteínas Reguladoras de la Apoptosis/genética , Proteínas Reguladoras de la Apoptosis/metabolismo , Proteínas Bacterianas/química , Proteínas Bacterianas/genética , Proteínas Bacterianas/metabolismo , Sitios de Unión , Regulación de la Expresión Génica , Ensayos Analíticos de Alto Rendimiento , Interacciones Huésped-Patógeno , Macrófagos/metabolismo , Macrófagos/microbiología , Pruebas de Sensibilidad Microbiana , Simulación del Acoplamiento Molecular , Mycobacterium bovis/enzimología , Mycobacterium bovis/genética , Mycobacterium bovis/crecimiento & desarrollo , Mycobacterium tuberculosis/enzimología , Mycobacterium tuberculosis/genética , Mycobacterium tuberculosis/crecimiento & desarrollo , Compuestos Nitrosos/química , Unión Proteica , Dominios y Motivos de Interacción de Proteínas , Proteína Quinasa C/química , Proteína Quinasa C/genética , Proteína Quinasa C/metabolismo , Inhibidores de Proteínas Quinasas/química , Inhibidores de Proteínas Quinasas/farmacología , Proteínas Serina-Treonina Quinasas/química , Proteínas Serina-Treonina Quinasas/genética , Proteínas Serina-Treonina Quinasas/metabolismo , Estructura Secundaria de Proteína , Pirimidinas/química , Bibliotecas de Moléculas Pequeñas/química , Bibliotecas de Moléculas Pequeñas/farmacología
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