CD8low T cells expanded following acute Trypanosoma cruzi infection and benznidazole treatment are a relevant subset of IFN-γ producers.

CD8 T cells are regarded as pivotal players in both immunoprotection and immunopathology following Trypanosoma cruzi infection. Previously, we demonstrated the expansion of CD8+ T lymphocytes in the spleen of T. cruzi-infected mice under treatment with benznidazole (N-benzyl-2-nitroimidazole acetamide; Bz), a drug available for clinical therapy. This finding underlies the concept that the beneficial effects of Bz on controlling acute T. cruzi infection are related to a synergistic process between intrinsic trypanocidal effect and indirect triggering of the active immune response. In the present study, we particularly investigated the effect of Bz treatment on the CD8+ T cell subset following T. cruzi infection. Herein we demonstrated that, during acute T. cruzi infection, Bz treatment reduces and abbreviates the parasitemia, but maintains elevated expansion of CD8+ T cells. Within this subset, a remarkable group of CD8low cells was found in both Bz-treated and non-treated infected mice. In Bz-treated mice, early pathogen control paralleled the lower frequency of recently activated CD8low cells, as ascertained by CD69 expression. However, the CD8low subset sustains significant levels of CD44highCD62Llow and CD62LlowT-bethigh effector memory T cells, in both Bz-treated and non-treated infected mice. These CD8low cells also comprise the main group of spontaneous interferon (IFN)-γ-producing CD8+ T cells. Interestingly, following in vitro anti-CD3/CD28 stimulation, CD8+ T cells from Bz-treated T. cruzi-infected mice exhibited higher frequency of IFN-γ+ cells, which bear mostly a CD8low phenotype. Altogether, our results point to the marked presence of CD8low T cells that arise during acute T. cruzi infection, with Bz treatment promoting their significant expansion along with a potential effector program for high IFN-γ production.

Benznidazole treatment following acute Trypanosoma cruzi infection triggers CD8+ T-cell expansion and promotes resistance to reinfection.

Many studies have shed light on the mechanisms underlying both immunoprotection and immune dysregulation arising after Trypanosoma cruzi infection. However, little is known about the impact of benznidazole (N-benzyl-2-nitroimidazole acetamide), the drug available for clinical treatment of the infection, on the immune system in the infected host. In the present study we investigated the effect of benznidazole therapy on the lymphoid compartment during the course of experimental T. cruzi infection. Although amelioration of a variety of clinical and parasitological signs was observed in treated mice, amelioration of splenocyte expansion was not detected. Interestingly, this sustained splenomegaly observed in benznidazole-treated mice showed a preferential expansion of CD8(+) T lymphocytes. Moreover, although benznidazole treatment blocked the expansion of recently activated CD4(+) and CD8(+) T cells seen in infected hosts, benznidazole treatment led to a selective expansion of effector and memory CD8(+) T lymphocytes in association with a lower rate of apoptosis. In addition, the surviving treated animals were protected from reinfection. Together, these data suggest that, in addition to its well-known direct role in blocking parasite replication in vivo, benznidazole appears to directly affect immune regulation in T. cruzi-infected hosts.

Aspectos da resposta imune de camundongos infectados por Trypanosoma cruzi submetidos a estratégias terapêuticas tripanocidas e imunomodulatórias / Aspects of the immune reply of mice infectados for Trypanosoma cruzi submitted the tripanocidas and imunomodulatórias therapeutical strategies

Na América Latina,há cerca de 18 milhões de indivíduos com doença de Chagas;muitos destes desenvolverão complicações relacionadas à cardiomiopatia chagásica crônica.O benznidazol é o único medicamento com ação tripanocida empregado clinicamente no Brasil,com eficácia comprovada em infecções recentes...Foi analisado o efeito da terapia com benznidazol sobre as principais alterações imunológicas detectadas no curso da infecção aguda experimental pelo T.cruzi.Observou-se notável diferença no que diz respeito ao perfil de resposta imune do hospedeiro tratado,com a expansão de importante percentual de esplenócitos CD8+ com fenótipo de memória/função efetora,e menor percentual de apoptose in vivo.Verificou-se que a homeostasia do timo é preservada após o tratamento.Como não é consistente a eficácia do benznidazol em fases avançadas da doença,é imperativo o desenvolvimento de novas alternativas de tratamento.Também foram estudadas terapias tripanocidas com 2inibidores da biossíntese de ergosterol:SCH 56592(posaconazol)e TAK-187...observamos um perfil similar ao encontrado em animais tratados com o benznidazol.A expansão celular observada no baço destes animais retorna a sua normalidade em estágios avançados da infecção,porém há manutenção de importante percentual da sub-população linfocitária CD8+ com fenótipo indicativo de memória/função efetora.Como a fisiopatologia da miocardiopatia chagásica envolve mecanismos auto-imunes e inflamatórios crônicos,é plausível o desenvolvimento de novas terapias embasadas em imuno-modulação...A utilização de IgIV foi então abordada com o objetivo de reverter as alterações detectadas em decorrência da infecção.Na infecção experimental aguda,o tratamento dos animais com IgIV foi benéfico promovendo aumento na sobrevida,havendo ainda prevenção do aumento da IgM auto-reativa em animais infectados,aliado a reduzidas alterações no repertório de anticorpos.Verificamos também que devido a sua ação anti-idiotípica,as Ig’s obtidas das preparações de IVIg são capazes de neutralizar o efeito muscarínico do soro de pacientes Chagásicos.Por fim,a terapia com IVIg ocasionou a reversão das alterações eletrocardiográficas observadas em decorrência da infecção crônica por T. cruzi,além de promover alterações na carga parasitária dos animais.Os resultados obtidos em modelos experimentais impulsionam a realização de um ensaio clínico para testar o efeito da terapia com IgIV em associação com o benznidazol em pacientes Chagásicos crônicos.