RESUMO
By careful analysis of experimental X-ray ligand crystallographic protein data across several inhibitor series we have discovered a novel, potent and selective series of iNOS inhibitors exemplified by compound 8.
Assuntos
Inibidores Enzimáticos/química , Isoxazóis/química , Óxido Nítrico Sintase Tipo II/antagonistas & inibidores , Piridinas/química , Animais , Sítios de Ligação , Simulação por Computador , Cristalografia por Raios X , Avaliação Pré-Clínica de Medicamentos , Inibidores Enzimáticos/síntese química , Inibidores Enzimáticos/farmacologia , Humanos , Isoxazóis/síntese química , Isoxazóis/farmacologia , Camundongos , Microssomos Hepáticos/metabolismo , Óxido Nítrico Sintase Tipo II/metabolismo , Estrutura Terciária de Proteína , Piridinas/farmacologia , RatosRESUMO
A novel series of antagonists of the human P2X7 receptor is described. Modification of substituents enabled identification of compounds selective for the rat P2X7 receptor and provides useful pharmacological tools for evaluation of the role of P2X7 in disease.
Assuntos
Adamantano/análogos & derivados , Adamantano/síntese química , Benzamidas/síntese química , Interleucina-1beta/antagonistas & inibidores , Antagonistas do Receptor Purinérgico P2 , Adamantano/farmacologia , Animais , Benzamidas/farmacologia , Proteínas Sanguíneas/metabolismo , Cristalografia por Raios X , Humanos , Técnicas In Vitro , Conformação Molecular , Monócitos/metabolismo , Ligação Proteica , Ratos , Receptores Purinérgicos P2X7 , Relação Estrutura-AtividadeRESUMO
The discovery of a novel class of nitric oxide synthase (NOS) inhibitors, 2-substituted 1,2-dihydro-4-quinazolinamines, and the related 4'-aminospiro[piperidine-4,2'(1'H)-quinazolin]-4'-amines is described. Members of both series exhibit nanomolar potency and high selectivity for the inducible isoform of the enzyme (i-NOS) relative to the constitutive isoforms in vitro. Efficacy in acute and chronic animal models of inflammatory disease following oral administration has also been demonstrated using these compounds.